识别微小环境变化的MRI造影剂制造技术

涉及含有钆（Ｇｄ）系造影剂和高分子的复合物的造影剂。更详细地说是涉及一种造影剂及以使用该造影剂为特征的造影方法，其特征在于该造影剂是该高分子是随着环境的变化，特别是随着ｐＨ、光或温度的变化会发生相转移，水溶性发生变化的造影剂。将对微小的环境变化有响应的高分子与Ｇｄ系ＭＲＩ造影剂结合，使其只在目标部位才能发挥其造影能力，即，使ＭＲＩ造影能力的开－关切换成为可能。因此，在不需要造影的部位不造影，只在目标的肿瘤和特定的部位才能发挥造影能力，制得特异性好的造影剂，使特异性好的ＭＲＩ诊断成为可能。（*该技术在2018年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】
本专利技术涉及包括钆(Gd)类造影剂与高分子的复合物的造影剂。更详细地说是涉及该高分子随着环境的变化、特别是随着pH、光和温度的变化而发生相转移，水溶性改变的高分子造影剂以及使用该造影剂为特征的进行造影的方法。
技术介绍
近年来临床影像诊断的发展非常迅速，X射线CT(计算机断层摄影)、超声波影像诊断、MRI(核磁共振影像)诊断、闪烁照相法等各种各样的影像诊断法已被用到身体几乎所有的部位。而且，开发了适于这些影像诊断法的各种造影剂，并报道了它们的使用性能。特别是MRI诊断法，最近，不仅在放射线诊断领域，而且在整个医学界已成为一项十分引人关注的新的诊断法。MRI用的造影剂与其它造影剂相比时，具有优异的分辨组织中浓度的能力，被认为无需受X光照射等，具有很好的安全性。在临床上，对于指出病变、获得与正常及发病部位的解剖学及功能有关的影像很有用。但是，其检测的本领还不能说十分完美，仅限于部分疾病和部位，有待更高功能造影剂的开发。尤其希望出现1)低浓度(低注入量)、2)以高感度检测出肿瘤等的目标细胞、3)无毒、而且4)很快能从体内排出的MRI造影剂。特别期待着开发出反差优异，而且可以在正常组织等不需要造影的部位不造影。仅在肿瘤和特定脏器的部位进行造影的MRI造影剂。本专利技术的目的是提供能进一步增强造影能力、而且富有功能性的MRI造影剂，即，可以在正常细胞等不需要造影的部位不造影，只是在目标的肿瘤等细胞处显出造影，以使肿瘤等的检测感度显著提高的高功能性MRI造影剂。另外，还提供可以只在血中显出高的造影能力，使检测感度得以提高的高功能的血管造影用的MRI造影剂。专利技术概述本专利技术的研究者们针对上述课题进行了反复专心地研究，其结果，发现将对微小环境变化有响应的高分子和钆(Gd)类MRI造影剂结合，可以只在目标部位发挥造影能力，即成功地得到可对MRI造影能力进行开-关切换的MRI造影剂、进一步将该Gd类MRI造影剂高分子化，成功地获得了更优异的造影能力，从而完成了本专利技术。即，本专利技术的内容如下所述。(1)由钆(Gd)类造影剂和高分子复合形成的造影剂，其中的高分子是一种随着环境的变化发生相转移，水溶性改变的高分子造影剂。(2)Gd类造影剂是指高分子造影剂的上述(1)中记述的造影剂。(3)高分子造影剂具有直链状交替共聚物高分子的结构，特别是指由Gd与聚(二亚乙基三胺五乙酸)(DTPA)-1，3-丙二胺(PDA)形成的络合高分子的上述(2)中记述的造影剂。(4)环境变化是指pH变化的上述(1)或(2)中记述的造影剂。(5)高分子是指可从聚二乙氨基乙基甲基丙烯酸酯(PEAMA)、聚L-组氨酸(PLH)、聚L-赖氨酸(PLL)、聚(1-乙烯基咪唑)(PVI)及由它们的衍生物组成的组中选择一种的上述(4)中记述的造影剂。(6)环境变化是指光的变化的上述(1)或(2)中记述的造影剂。(7)高分子是指聚〔双(4-二甲氨基)苯基〕(4-乙烯基苯基)-甲基-隐色氢氧化物或其衍生物的上述(6)中记述的造影剂。(8)环境变化是指温度变化的上述(1)或(2)中记述的造影剂。(9)高分子是指聚(N-异丙基丙烯酰胺)或其衍生物的上述(8)中记述的造影剂。(10)环境变化是指活体内酶的出现乃至分布发生变化的上述(1)或(2)中记述的造影剂。(11)由Gd配位化合物和随着环境变化发生相转移，水溶性变化的高分子的聚合物组成的Gd类造影剂及由随着相同的环境变化而发生相转移，水溶性变化的高分子组成的复合物的上述(1)中记述的造影剂。(12)环境变化是指pH变化的上述(11)中记述的造影剂。(13)Gd类造影剂中的高分子及用于与该Gd类造影剂形成复合物的高分子，可相同或不同，可从由PDEAMA、PLH、PLL、PVI及它们的衍生物组成的组中选择的上述(12)中记述的造影剂。(14)在正常组织处不发挥造影能力，而在肿瘤组织和/或炎症组织处可发挥造影能力的上述(13)中记述的造影剂。(15)Gd类造影剂是指聚L-赖氨酸和Gd-DTPA的聚合物的上述(11)中记述的造影剂。(16)进一步接上合成高分子，尤其是接上亲水性高分子或多糖类的化合物，做成接枝共聚物的上述(1)、(2)或(11)中任一项记述的造影剂。(17)根据环境变化，可以可逆地控制造影能力的上述(1)或(11)中记述的造影剂。(18)由Gd类造影剂和高分子的复合物组成的造影剂的制备方法，该高分子随着环境的变化发生相转移，水溶性改变。(19)Gd类造影剂是指高分子造影剂的上述(18)中记述的制备方法。(20)环境变化是指pH发生变化的上述(18)和(19)中记述的制备方法。(21)高分子是指从由PDEAMA、PLH、PLL、PVI及它们的衍生物组成的群体中选择的一种的上述(20)中记述的制备方法。(22)该造影剂是指由Gd类络合物和随着环境的变化发生相转移，水溶性改变的高分子的聚合物形成的Gd类造影剂与由随着相同的环境变化发生相转移，水溶性改变的高分子的复合物形成的造影剂的上述(18)中记述的制备方法。(23)环境变化是指pH发生了变化的上述(22)中记述的制备方法。(24)Gd类造影剂中的高分子及用于与该Gd类造影剂形成复合物的高分子，可相同或不同，可从PDEAMA、PLH、PLL、PVI及它们的衍生物组成的群体中选择的上述(23)中记述的制备方法。(25)一种造影方法，其特征在于所用的造影剂是由Gd类造影剂和高分子形成的复合物的造影剂，而且是随着环境的变化，该高分子发生相转移，水溶性产生变化的高分子的造影剂。(26)Gd类造影剂是指高分子造影剂的上述(25)中记述的造影方法。(27)环境变化是指pH发生了变化的上述(25)和(26)中记述的造影方法。(28)高分子是由PDEAMA、PLH、PLL、PVI及它们的衍生物组成的群体中选择的一种的上述(27)中记述的造影方法。(29)上述(25)中记述的造影方法，其特征在于该造影剂是由Gd类络合物和随环境变化发生相转移，水溶性产生变化的高分子的聚合物形成的Gd类造影剂与随相同环境的变化发生相转移，水溶性产生变化的高分子形成的复合物的造影剂。(30)环境变化是指pH发生了变化的上述(29)中记述的造影方法。(31)上述(30)中记述的造影方法，其特征在于，Gd类造影剂中的高分子及与该Gd类造影剂形成复合物所用的高分子，可以相同或不同，可从由PDEAMA、PLH、PLL、PVI及它们的衍生物组成的群体中选择。(32)上述(31)中记述的造影方法，其特征在于，在正常组织中不发挥造影能力，而在肿瘤及/或炎症组织中能发挥造影能力。(33)上述(25)或(29)中记述的造影方法，其特征在于，随着环境的变化可以可逆地控制造影能力。(34)一种商业包装盒，它包含由Gd类造影剂和高分子的复合物形成的造影剂，高分子是随着环境变化发生相转移，水溶性产生变化的高分子造影剂，以及记述该造影剂可否用于MRI造影或适用的情况的说明书。(35)上述(34)中记述的商业包装盒，它包含由Gd络合物和随环境变化发生相转移，水溶性产生变化的高分子的聚合物所形成的Gd类造影剂，和随相同的环境变化发生相转移，水溶性产生变化的高分子的复合物所形成的造影剂，以及记述该造影剂可否用于MRI造影或适用的情况的说明书本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种由钆（Ｇｄ）系造影剂和高分子的复合物形成的造影剂，其特征是该高分子随着环境的变化发生相转移，水溶性改变的高分子造影剂。

【技术特征摘要】
JP 1997-3-18 64497/971.一种由钆(Gd)系造影剂和高分子的复合物形成的造影剂，其特征是该高分子随着环境的变化发生相转移，水溶性改变的高分子造影剂。2.权利要求1的造影剂，其特征是Gd系造影剂是高分子造影剂。3.权利要求2的造影剂，其特征是高分子造影剂是直链状交替共聚物的结构。4.权利要求3的造影剂，其特征在于高分子造影剂是由Gd与聚(二亚乙基三胺五乙酸(DTPA)-1，3-丙二胺(PDA))形成的络合高分子。5.权利要求1或2的造影剂，其特征在于环境变化是指pH的变化。6.权利要求5的造影剂，其特征在于高分子是从由聚二乙氨基乙基甲基丙烯酸酯(PDEAMA)、聚L-组氨酸(PLH)、聚L-赖氨酸(PLL)、聚(1-乙烯基咪唑)(PVI)及它们的衍生物组成的组中选择的一种。7.权利要求1或2的造影剂，其特征在于环境变化是指光的变化。8.权利要求7的造影剂，其特征在于高分子是指聚〔双(4-二甲氨基)苯基〕(4-乙烯基-苯基)-甲基-隐色氢氧化物或其衍生物。9.权利要求1或2的造影剂，其特征在于环境变化是指温度的变化。10.权利要求9的造影剂，其特征在于高分子是指聚(N-异丙基丙烯酰胺)或其衍生物。11.权利要求1或2的造影剂，其特征在于环境变化是指活体内酶的表达乃至分布的变化。12.权利要求1的造影剂，它是由Gd系造影剂和随着与下述相同的环境变化发生相转移，水溶性改变的高分子的复合物形成的，该Gd系造影剂是由Gd络合物与随环境变化发生相转移，水溶性改变的高分子的聚合物形成的。13.权利要求12的造影剂，其特征在于环境变化是指pH的变化。14.权利要求13的造影剂，其特征在于Gd系造影剂中所含的高分子及为了与该Gd系造影剂形成复合物而使用的高分子，可以相同或不同，可从由PDEAMA、PLH、PLL、PVI及它们的衍生物组成的组中选择。15.权利要求14的造影剂，其特征在于在正常组织处不发挥造影能力，而在肿瘤组织和/或炎症组织处可发挥造影能力。16.权利要求12的造影剂，其特征在于Gd系造影剂是指聚L-赖氨酸与Gd-DTPA的聚合物。17.权利要求1、2或12的任一种造影剂，其特征是进一步与合成高分子或多糖类结合，形成接枝共聚物。18.权利要求17的造影剂，其特征在于合成高分子是亲水性高分子。19.权利要求1或12的造影剂，其特征在于随着环境的变化，可以可逆地控制造影能力。20.一种造影剂的制备方法，其特征在于该造影剂是由Gd系造影剂与高分子的复合物形成的造影剂，该高分子是随着环境的变化发生相转移，水溶性改变的高分子。21.权利要求20的制备方法，其特征在于Gd系造影剂是高分子造影剂。22....

【专利技术属性】
技术研发人员：赤池敏宏，三川雅人，丸山厚，三轮直人，
申请(专利权)人：赤池敏宏，日本先灵株式会社，
类型：发明
国别省市：JP[日本]