能够通过标量偶合进行核磁共振诊断的医用药物制造技术

医用药物，其特征在于含有这样一种化合物，它在其化学结构中携带至少一种选自由－［１７］↑ＯＨ、－［１４］↑ＮＨ和－［３３］↑ＳＨ组成的组的基团，其中上述［１７］↑Ｏ、［１４］↑Ｎ或［３３］↑Ｓ对与其所键合的质子产生弛豫效应，该弛豫效应通过活体内靶器官或组织必需组分中的质子与上述质子进行交换而扩展，从而能够通过核磁共振进行检测。这样一种生理学上可接受的医用药物在体内靶器官或组织中的有效循环或分布能够在必要时，在治疗剂对各患者给药的之前或同时，通过核磁共振方法进行外部检测。（*该技术在2019年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】本专利技术涉及能够用核磁共振法检测的医用药物，特别涉及含有通过标量偶合(scalar coupling)对系统内1H氢原子的质子产生弛豫效应(relaxation effect)的化合物的医用药物。
技术介绍
众所周知，药物给人类带来巨大的好处。不过，药物对维持生命来说不是必需组分，在药物对活体来说是外来物质的情况下，与活体必需组分不同的是，不具备体内被选择性地转运至靶器官或组织的机理。所以，对活体给药后的药物不仅分布在目标部位，也分布在活体内各处。因此，很多药物不仅无效，而且在或多或少的程度上导致副作用。而且，由于疾病状态对每名患者来说都不是一致的，药物的分布状态变得更加复杂，对每名患者来说难以选择真正有效的药物，以预知它的效果和估计预后，包括副作用在内。例如，即使这么说也不过分，确定在治疗实践中通称为“正常剂量”的剂量，仅是几百例临床试用的结果，或者依靠医生直觉和经验累积的结果。因此在目前状态下，不可能找到对每名患者来说都能抑制由药物的不必要分布所导致的不良作用和在最大程度上带来有效作用的客观手段。也就是说，问题在于还不知道药物怎样和在什么程度上转运至靶器官或组织。当今的医学治疗得到很多周边科学和技术的巨大支持。特别显著的是成像诊断的进展，包括X-射线诊断、核磁共振诊断、超声诊断和核医学诊断。此外，适合于各诊断方法的各种诊断用药已经处在研制当中，并且已经可能从外部实时把握这些诊断用药的体内药动学，例如这些诊断用药在一定时间的循环和分布。不过在这样的情况下，尽管以前的诊断用药能够准确地说明活体中的病理部位，并且根据其体内药动学确定病理状态，但是在诊断后，它们事实上不给出关于正确选择实际使用的治疗药和关于预知功效的提示。然而在最近几年，例如，作为核医学诊断方法之一的正电子发射断层扫描(PET)的造影基质，2-氟(18F)-2-脱氧-D-葡萄糖已经出现在医学治疗的实际应用中，它是一种葡萄糖类似物。不过，尽管在结构上类似于现有药物葡萄糖，它在严格意义上不反映葡萄糖的体内药动学；而且，其使用目的仅限于肿瘤的诊断等，在使用葡萄糖作为药物时不用它作为收集信息的手段。此外，它的缺点是具有放射性。在几种能够从外部非侵入性地观察活体内部的成像诊断方法中，利用核磁共振的诊断方法具有许多其它成像诊断方法所观察不到的优点。特别是与以前的X-射线CT相比，在软组织之间给出强烈的对比，因此在不同软组织之间具有非常高的识别能力，例如脑、心、肝、肾等中的软组织。此外，它在任意所需方向可以进行断层扫描，能够提供血流信息；这些都有利于跟踪药物的体内行为。而且，核磁共振仪已经为很多医学机构所使用，因此该方法不象PET那样受到使用上的限制，后者的仪器仅由有限数量的医学机构所提供。利用核磁共振的诊断方法的原理如下当发射包括氢原子1H共振频率的高频脉冲时，氢核发生共振现象，观察到共振信号。这可以使活体内以水形式存在的氢质子的分布状态成像。显然，与X-射线诊断方法和核医学诊断方法不同的是，该方法也没有接受辐射的危险。据报道，具有核自旋为1或以上的四极原子核(quadrupolenucleus)的元素(例如17O)通过与其所键合的氢原子1H质子发生标量偶合，缩短了反转弛豫时间(transverse relaxation time)(T2)，该时间构成使质子成像的基础(S.Meiboom《化学物理学杂志》39,375,1961)。Arai等公开了这样一种方法，其中为了利用上述技术使作为17O2代谢产物一部分而生成的水H217O的分布成像，将17O2与全氟化合物和乳化剂混合，对活体给药(日本国家专利公开说明书(Kohyo)3-500896)。不过，所述专利技术人Arai等已经提到，他们后来的研究结果是，由于17O2的代谢和代谢功能的条件所引起的信号强度改变不总是彼此充分地相对应，不能获得良好的代谢产物H217O成像(JP-A-6-22936)。此外，为了获得高灵敏度的质子图像，有人利用标量偶合进行了尝试。例如，Navon等研究了使用具有17O辐射的H217O的测量方法(US5479924)。专利技术公开为了克服上述还没有科学地建立起关于个体差异的医学科学的问题，这种个体差异主要在治疗方面构成患者差异的基础，本专利技术的目的是提供生理学上可接受的医用药物，它能够在必要时，在治疗剂对各患者给药的同时或之前，通过核磁共振方法对疾病用药在体内靶器官或组织中的有效循环或分布进行外部检测。所述医用药物能够用于核磁共振成像、核磁共振光谱测定或弛豫时间的测定。为了达到上述目的，本专利技术人进行了广泛研究。结果发现，医用药物本身能够成为药动学-诊断剂，利用标量偶合，它能够通过核磁共振方法为每位患者提供关于药物体内循环和分布的信息，该药物在其所含有的成分中，含有这样一种化合物，它在其化学结构中携带至少一种选自由-OH、-NH和-SH组成的组的基团。因此，本专利技术提供了医用药物，其特征在于含有这样一种化合物，它在其化学结构中携带至少一种选自由-17OH、-14NH和-33SH组成的组的基团，其中上述17O、14N或33S对与其所键合的氢1H质子产生弛豫效应，该弛豫效应通过活体内靶器官或组织必需组分中的质子与上述质子进行交换而扩展，从而能够通过核磁共振方法进行检测。上述活体内靶器官或组织的必需组分通常是水，不过也可以是乳酸、N-乙酰基天冬氨酸等。“通过核磁共振方法检测”表示借助各自利用质子作为检测原子核的核磁共振成像、核磁共振光谱测定或弛豫时间测定，测量上述医用药物中所含有的上述化合物中的17O、14N或33S对与其所键合的氢1H质子产生弛豫效应、然后它们与活体内靶器官或组织必需组分中的质子进行交换的现象。按照本专利技术，使提供这样一种医用药物成为可能，它能够在必要时，在治疗剂对各患者给药之前或实时地通过核磁共振方法对疾病用药在体内靶器官或组织中的有效循环或分布进行外部检测，进一步成为可能的是，建立关于个体差异的医学科学，这种个体差异主要在治疗方面构成差异的基础。实施本专利技术的方式根据本专利技术的医用药物选自含有这样一种化合物作为成分的药物，它在其化学结构中携带至少一种选自由-OH、-NH和-SH组成的组的基团。此外，构成各基团的全部或部分O、N或S原子被它们各自的同位素17O、14N或33S取代。因此，按照已知用于制备医用药物的方法，所述医用药物能够利用原料或中间体合成，通过它们引入-OH、-NH或-SH基团，其中全部或部分O、N或S原子已经被它们各自的稳定的同位素17O、14N或33S取代。尽管自然存在的17O浓度仅有0.04％，但是分离17O和富集17O本身的16O不是本专利技术的目的。有鉴于此，文献中描述了几种方法，例如包括重水的分馏、电解和激光(同位素)分离。本领域技术人员可以在无损于本专利技术目的的范围内选择本专利技术的含有其中-OH、-NH或-SH基团的全部或部分O、N或S原子被它们各自的稳定的同位素17O、14N或33S取代的化合物的医用药物，根据治疗或诊断目的，可以使用任意所需的现有医用药物。更具体地说，可以酌情根据各患者的疾病状态，从治疗剂中进行选择，例如中枢神经系统药物、循环系统药物、消化系统药物、泌尿生殖系统药物和肿瘤药物；营养或滋补剂；血液和体液试剂，例如输液；或诊断剂，例如X本文档来自技高网...

【技术保护点】
医用药物，其特征在于含有这样一种化合物，它在其化学结构中携带至少一种选自由－［１７］↑ＯＨ、－［１４］↑ＮＨ和－［３３］↑ＳＨ组成的组的基团，其中上述［１７］↑Ｏ、［１４］↑Ｎ或［３３］↑Ｓ对与其所键合的质子产生弛豫效应，该弛豫效应通过活体内靶器官或组织必需组分中的质子与上述质子进行交换而扩展，从而能够通过核磁共振进行检测。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】JP 1998-7-28 213050/981.医用药物，其特征在于含有这样一种化合物，它在其化学结构中携带至少一种选自由-17OH、-14NH和-33SH组成的组的基团，其中上述17O、14N或33S对与其所键合的质子产生弛豫效应，该弛豫效应通过活体内靶器官或组织必需组分中的质子与上述质子进行交换而扩展，从而能够通过核磁共振进行检测。2.根据权利要求1的医用药物，其中该活体内靶器官或组织的必需组分是水、乳酸或N-乙酰基天冬氨酸。3.根据权利要求1或2的医用药物，其中该药物选自由治疗剂、营养或滋补剂、血液和体液试剂、诊断试剂组成的组。4.根据权利要求3的医用药物，其中该血液和体液试剂是输液。5.根据权利要求3的医用药物，其中该诊断试剂是X-射线造影介质、MRI造影介质、超声造影介质或放射药物。6.根据权利要求1-5任意一项的医用药物，其中在其化学结构中携带至少一种选自由-17OH、-14NH和-33SH组成...

【专利技术属性】
技术研发人员：鹫野弘明，新村俊幸，中谷晓，藤元千惠子，田中昭广，世利重实，岩井久美子，
申请(专利权)人：日本医事物理股份有限公司，
类型：发明
国别省市：JP[日本]