增强微囊包封气体的回声和减少其衰减的方法技术

已经发现，与薄壁微粒相比，天然或合成聚合物制成的厚壁微粒具有显著增强的回波。已经试验性地测定了壁厚度的作用，以及插入用于预测理想条件的公式。在优选的实施方案中，聚合物是合成的生物降解性聚合物，壁厚度为约１００～６６０ｎｍ，尽管可以使用的壁厚度为约２０ｎｍ～超过５００ｎｍ。制备直径适合靶组织成像的微粒，例如血管内给药时直径为０．５～８微米，胃肠道或其它空腔成像的口服给药时直径为０．５～５毫米。优选的聚合物是聚羟基酸如聚（乳酸／乙醇酸）、聚交酯或聚乙交酯，最优选聚合物与聚乙二醇或其它抑制网状内皮系统（ＲＥＳ）摄取的物质进行结合。微球可用于各种超声显像应用，包括心脏应用、血液灌注应用以及器官和外周静脉成像。（*该技术在2018年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】
增强微囊包封气体的回声和减少其衰减的方法
技术介绍
本专利技术总体上属于诊断显像剂领域，更具体而言，涉及具有较强回波和较小衰减的微粒超声显像造影剂，该造影剂的回波和衰减是聚合物膜的厚度的函数。应用超声来获得人或动物内部器官或结构的影像时，当超声波—那些频率大于人耳所能辨别频率的声波穿过身体时，它们被反射。不同类型机体组织对超声波进行不同的反射，检测不同体内结构对超声波所产生的反射，并将之电学转变成直观可视的图像。对于某些医学疾病来说，得到靶结构或器官的有用图像是非常困难的，这是因为在没有反差增强剂(contrast-enhancing agent)时，由超声波反射产生的超声图像还不足以把这些结构的细节与周围组织区分开来。通过把试剂注射或输注到靶器官或其它结构中，提高它们的超声波图像的反差，可以基本上改善对某些生理和病理状况的检测和观察。在另一些情况中，检测反差增强剂本身的运动是特别重要的。例如，只有把反差增强剂注入血液中并观察血流动力学，才能将已知由特定心血管异常所引起的独特血液流动模式加以辨别。可用作超声造影剂的物质的工作原理是这些物质影响穿过机体时被反射而产生作为诊断依据的图像的超声波。物质的类型不同对超声波的影响方式不同，影响程度也有差别。并且，某些由反差增强剂引起的效果更容易被检测和观察。在选择理想的组合物用作造影剂时，人们更希望该物质在超声波穿过机体时对超声波产生最显著的作用。而且，对超声波的所述影响也应容易测得。在超声图像中能见到的两种影响是反向散射和束衰减。反向散射当超声波经过机体时遇到结构，例如器官或其它机体组织，该结构就反射一部分超声波。机体的结构不同，反射超声能量的方式和程度也不同，检测所反射回来的能量并将之用于产生超声波所穿过的结构的图像。术语“反向散射”是指具有某种物理性质的物质向波源方向反散射超声能量的现象。长期以来已经认识到，当已知能造成大量反向散射的物质存在时，在超声图像中就能观察到强的反差。当将这样的物质施用至机体的具体部位时，机体的该部位与不含所述物质的周围组织的超声图像之间的反差被增强。非常容易理解的是由于物质的物理性质不同，不同物质产生反向散射的程度便不同。因此，对反差增强剂的寻找已经集中于寻找那些稳定、无毒并呈现最大量反向散射的物质上。物质产生超声能量反向散射的能力取决于该物质的性质，如被压缩的能力。测量物质产生反向散射能力的一个特别的参数被称为“散射截面”(scattering cross-section”)，当检测不同物质时，比较该参数测量值是有用的。一个具体物质的散射截面与散射半径成比例，同时还取决于超声能的波长以及该物质的其它物理性质，J.Ophir和K.J.Parker，“超声诊断中的造影剂”(Contrast Agents in DiagnosticUltrasound)，医学和生物学中的超声(Ultrasound in Medicine & Biology)，IS卷，第4期，319-323页(1989)。评价不同物质(即气体、液体或固体)作为超声造影剂的使用价值时，人们能计算出哪些试剂的散射截面较大，相应地，哪些物质在超声显像中可造成最大的反差。可以假定固体颗粒的压缩性远远小于周围介质的，而其密度远大于周围介质的。根据这个假设，固体颗粒反差增强剂的散射截面估计为1.75(Ophir和Parker，同上，325页)。对于纯液态散射体来说，散射体的绝热压缩系数和密度可能基本上和周围介质的相同，从而得出的结论是液体的散射截面为零。然而，当存在大量的液体物质时，液体可显示出一些反向散射。例如，使液体物质从一个非常小的容器流到一个非常大的容器以致基本上充满整个容器时，则该液体显示出能测量到的反向散射。然而，本领域技术人员认为纯液体是相对无效的散射体。气体的散射截面基本上不同且大于液体或固体的散射截面，部分因为气泡较液体或固体可更大程度地被压缩。再者，液体中的游离气泡显示出振荡运动如，在一定频段，气泡会在接近医学成像中常用的超声波的频率处发生谐振。结果，气泡散射截面可超出其实体尺寸的千倍以上。束衰减在一些反差增强剂存在时，可观测到的另一效应是超声波的衰减。当超声波通过含造影剂的组织或血液时，波的强度降低。由于波与造影剂交互作用，波强度的降低既是超声因造影剂而反散射的结果又是波耗散的结果。如果束衰减过度，自造影剂远端区域返回到传感器的能量则很低，而致成像深度差。已经试图将不同类型组织使用不同的束衰减用作增强成像的方法。由于一些组织类型之间的局部衰减不同，故在常规的成像中可观测到图像反差(image contrast)。K.J.Parker和R.C.Wagg，“B-扫描图像中选择的区域内超声衰减的测量”(Measurement of Ultrasonic Attenuation Within Regions Selected fromB-Scan Images)，IEEE Trans，Biomed.Enar.BME 30(8)，第431-37页，(1983)；K.J.Parker，R.C.Wang，和R.M.Lerner，“依赖组织特性的超声振幅和频率的衰减”(Attenuation of Ultrasound Magnitude andFrequency Dependence for Tissue Characterization)，放射学(Radiology)，153(3)，第785-788页(1984)。有人曾假设，在输注试剂前后测量组织某区域的衰减，可得到增强的图像。然而，基于衰减反差的技术作为测量液体试剂增强造影的手段尚未得到很好的开发，并且即使已被充分开发，也将受到可应用这些技术的内部器官或结构的限制。例如，在心血管系统的图像中不太可能观察到由液体造影剂引起的衰减损耗，这是因为在能测出显著的衰减反差之前，需要有大量的液体造影剂存在于指定脉管中。总之，超声诊断是一个强有力的非侵入性的可用来获得体内器官信息的工具。灰度显像和彩色多普勒的出现大大地拓宽了该技术的范围并提高了分辨率。虽然进行超声诊断的技术已经得到显著的改进，然而对于制造和应用造影剂来说，还有必要提高心灌注和心室、实体器官、肾灌注、实体器官灌注和实时显像期间血液流速和流动方向的多普勒信号的影像的分辨率。超声造影剂的开发已经集中在使用生物相容性气体，无论是以游离气泡形式还是以包封在天然或合成的壳物质中的气体形式。大量的天然和合成的聚合物已被用于包封气体如空气而用作显像造影剂。Schneider等，放射学研究(Invest.Radiol.)，27卷，134-139页(1992)描述了3微米的填充了空气的聚合物颗粒。据报道，这些颗粒在施压下和在血浆中是稳定的。然而，在2.5MHz时，它们的回波较低。另外一类包封气体的微泡悬浮体己经从用声波处理的白蛋白(sonicated albumin)得到。Feinstein等，J.Am.Coll.Cardiol，第11卷59-65页(1988)。Fenistein描述了大小适合穿经肺通道的微泡的制备，该微泡在体外具有高度的稳定性。然而，由于其快速溶解于未饱和的液体如血液中，这些微泡在体内存活期短，其半衰期约为几秒钟(约相当于一个循环周期)。本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种增加超声成像中所用的包封有气体的微粒的回波的方法，包括： 确定产生最大总反向散射能量的微粒的壁厚度的范围，和 制备具有产生最大总反向散射能量的壁厚度范围的微粒，所述总反向散射能量是形成微粒的材料和被包封气体的函数。

【技术特征摘要】
US 1997-6-30 08/885,9331.一种增加超声成像中所用的包封有气体的微粒的回波的方法，包括确定产生最大总反向散射能量的微粒的壁厚度的范围，和制备具有产生最大总反向散射能量的壁厚度范围的微粒，所述总反向散射能量是形成微粒的材料和被包封气体的函数。2.权利要求1所述方法，其中微粒由合成聚合物制成。3.权利要求2所述方法，其中微粒厚度为50～660nm。4.权利要求1所述方法，其中微粒由天然聚合物制成。5.权利要求4所述方法，其中天然聚合物是蛋白质，微粒厚度为20～600nm。6.一种超声成像的方法，包括将包封有气体的聚合物微粒施给预被成像的主体，其中微粒的聚合物壁的厚度处于相同组成和大小的微粒能产生最大反向...

【专利技术属性】
技术研发人员：查尔斯C丘奇，霍华德伯恩斯坦，朱莉安斯特劳布，亨利T布鲁什，
申请(专利权)人：阿库斯菲尔公司，
类型：发明
国别省市：US[美国]