多孔药物基质及其制造方法技术

以多孔基质形式，优选微粒形式提供药物，特别是具有较低水溶性的药物，其中多孔基质能够增强药物在含水介质中的溶解度。药物基质的制造优选通过包括以下步骤的方法进行：（ｉ）将一种药物，优选一种具有较低水溶性的药物溶解于一种挥发性溶剂中形成药物溶液，（ｉｉ）将至少一种造孔剂与药物溶液合并形成乳液、悬浮液或第二溶液，和（ｉｉｉ）从乳液、悬浮液或第二溶液中除去挥发性溶剂和造孔剂，产生多孔药物基质。造孔剂可以是不与药物溶剂混溶的挥发性液体或挥发性固体化合物，优选挥发性盐。在一个优选实施方案中，使用喷雾干燥除去溶剂和造孔剂。所得的多孔基质与非多孔的基质形式的药物相比，在对病人给用后具有更快的溶解速率。在一个优选实施方案中，使用含水介质重构多孔药物基质的微粒，并经肠胃外给用，或使用标准技术将其加工成片剂或胶囊以用于口服。紫杉醇或紫杉萜可以多孔基质形式提供，这使得不用增溶剂就可将药物制成制剂，并可以药丸的形式给用。（*该技术在2020年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】多孔药物基质及其制造方法
技术介绍
本专利技术总体上涉及药物，特别是具有低溶解度药物的制剂，更具体来讲，涉及制造此类药物的制剂以增强其溶解速率的方法。给药后，药物在水性体液中的不良溶解可能会限制药物的生物利用度。因此该限速步骤对于快速地达到具有疗效的药物水平是关键的。肠胃外给用溶解不好的药物的传统方法包括使用大量的水稀释剂、增溶剂、清洁剂、非水溶剂或非生理性pH溶液。然而这些制剂能够增加药物组合物的全身毒性或损害给药部位的身体组织。例如，紫杉醇是一种被证明具有细胞毒素和抗肿瘤活性的天然产物。但当还不确定其是否具有巨大的治疗潜力时，紫杉醇作为一种治疗药剂具有一些与患者相关的缺点。这些缺点部分是来源于其在水中极低的溶解度，这使得很难提供合适的剂量形式。由于紫杉醇在水中具有较差的溶解性，目前核准的(美国FDA)临床制剂含有6m克/毫升的紫杉醇在50％聚氧乙基化的蓖麻油(CREMOPHORELTM)和50％无水乙醇中的溶液。美国医院药学学报(Am.J.Hosp.Pharm.)，481520-24(1991)。在某些情况下，会发生与用于补偿紫杉醇在水中的低溶解度而结合给用的CREMOPHORTM有关的严重反应，包括超敏性。由于商品紫杉醇制剂会出现超敏性反应，并且紫杉醇有在病人血液中发生沉淀的可能性，因此该制剂必须在几个小时内注入。另外，在注入之前，病人必须用类固醇和抗组胺剂预选治疗。由于发生CREMOPHORTM有关的超敏性，对紫杉醇作为一种有希望的抗肿瘤药的不断认可，以及令人讨厌地必须在几个小时内注入紫杉醇，因此仍然需要开发改进的紫杉醇制剂，可以作为药丸注射给用。类似地，以药丸注射给用紫杉萜而不是象目前的方法那样将药物溶解在100％的聚山梨醇酯80中后注入具有优势。其它肠胃外给用溶解性不好的药物的方法集中在药物本身的物理形式。由于药物粒子的溶解速率与其可用来与在给药部位或吸收部位的含水介质接触的表面积直接相关，因此已经开发了制备纳米微粒形式的药物的方法，力图使其表面积最大化，例如在授予De Castro的美国专利5,534,270和授予Wong的美国专利5,587,143中的描述。但是，纳米微粒可能很难制造，并且由于纳米微粒有絮凝或聚集的倾向，特别是微粒上不存在吸附或包被的表面改性剂时，很难使其保持稳定形式。另外，通常用于纳米化的研磨或湿磨技术可能也不理想，因为仅处理一批可能就得花几天的时间，大规模的碾磨或研磨处理可能很困难和/或昂贵，该过程也难于在无菌状态下进行，并且难以除去脱落到产品中的研磨介质。其它旨在增强溶解速率的努力集中在将药物制成在一种可水溶的或可生物降解的基质中的分散体给药，通常是以聚合的微粒形式。例如，据报道通过将地塞米松夹在通过喷雾干燥制造的脱乙酰几丁质微球体中，可以改善其溶解速率(Genta等，S.T.P.药物科学(PharmaSciences)5(3)202-07(1995))。同样地，其它文献报道通过将一种溶解性不好的药物粉末与一种据称能使药物的表面亲水的、水溶性的明胶混合增大其溶解度(Imai等，药物药理学学报(J.Pharm.Pharmacol.)，42615-19(1990))。有关的努力旨在形成低溶解度药物的较大的、多孔基质。例如，Roland & Paeratakul，“水不溶性药物的球形聚集体”，药物科学学报(J.Pharma.Sci.)，78(11)964-67(1989)公开了制备低溶解度药物含量最高达98％的小球，其中小球具有多孔的内部结构。但是，如此大的小球并不适合于肠胃外给用，而且小球比更小的微粒表面积小且溶解速率低。因此，本专利技术的一个目的是提供增大药物，特别是具有低水溶性药物的溶解速率的组合物，并提供制造此种组合物的方法。本专利技术的另一个目的是提供以适于通过多种途径，包括但不限于肠胃外、粘膜、口服和局部给用的制剂形式的、增强了药物，特别是低水溶性药物的溶解性的组合物，以产生局部、区域或全身效果。本专利技术的另一个目的是提供以适于通过多种途径，包括但不限于肠胃外、粘膜、口服和局部给用的制剂形式的、增强了紫杉醇的溶解性的组合物，以产生局部、区域或全身效果。本专利技术还有一个目的是提供不含目前商业品制剂中必须存在的增溶剂的紫杉醇或紫杉萜的组合物。本专利技术的另外一个目的是提供以药丸注射而不是通过注入给用的组合物，特别是紫杉醇或紫杉萜。在一个优选实施方案中，药物为紫杉碱(taxane)。例如，紫杉醇或紫杉萜可以以多孔基质的形式提供，当基质与含水介质接触时，形成药物的纳米粒子和微粒。优选包含药物的多孔基质通过包括以下步骤的方法制备(i)将药物溶解在一种挥发性溶剂中，形成药物溶液，(ii)将至少一种造孔剂与药物溶液混合，形成乳状液、悬浮液或第二溶液，和(iii)从乳状液、悬浮液或第二溶液中除去挥发性溶剂和造孔剂，形成药物的干燥的、多孔基质。所获得的多孔基质与药物的非多孔基质形式相比，对病人给用后的溶解速率更快。造孔剂可以是不与药物溶剂混溶的挥发性液体或挥发性固体化合物，优选一种挥发性盐。如果造孔剂是液体，则该试剂被药物溶液乳化。如果造孔剂为固体，则该试剂(i)溶于药物溶液，(ii)溶于不与药物溶液混溶的溶剂中，然后被药物溶液乳化，或(iii)以固体颗粒在药物溶液中悬浮。或者，可以将亲水赋形剂、湿润剂和/或等渗剂(tonicity agent)加入到药物溶剂、造孔剂溶剂或二者中。然后处理造孔剂在药物溶液中形成的溶液、乳状液或悬浮液，除去药物溶剂和造孔剂，以及任何造孔剂溶剂。在一个优选实施方案中，使用喷雾干燥法，然后选择性地进行冻干、流化床干燥或真空干燥除去溶剂和造孔剂。在一个优选实施方案中，使用含水介质再生多孔药物基质，并经肠胃外如肌肉内、皮下或静脉内给药。作为选择，多孔药物基质可以使用标准技术进一步加工成用于口服给药的片剂或胶囊或直肠栓剂，使用一种干粉吸入器输送以进行肺部给药，或混合/加工成用于局部给药的乳膏或药膏。当药物，如紫杉醇通常必须注入以避免药物沉淀时，多孔药物基质制剂的一个优点是可以作为药丸给药。通过避免药物在体内沉淀，制剂也可以通过动脉内、静脉内、局部、头颅内、鞘内，或如果合适直接进入肿瘤给药。另一个优点是制剂可以以减少的体积给药。在一个实施方案中，基质还包括一种药物的PEG化的赋形剂，如PEG化的磷脂。PEG化的赋形剂使药物免于被巨噬细胞摄取，这延长了药物的半衰期或增大了药物的生物利用度。图2为未形成制剂的灰黄霉素和处于多孔基质形式的灰黄霉素在体外的溶解速率曲线(溶解百分比对时间)。图3为未形成制剂的硝苯吡啶和处于多孔基质形式的硝苯吡啶在体外的溶解速率曲线(溶解百分比对时间)。图4为未形成制剂的萘普生和处于多孔基质形式的萘普生在体外的溶解速率曲线(溶解百分比对时间)。图5为未形成制剂的紫杉醇和处于多孔基质形式的紫杉醇在体外的溶解速率曲线(溶解百分比对时间)。图6为不同的多孔基质形式的硝苯吡啶在体外的溶解速率曲线(溶解百分比对时间)。图7为不同的多孔基质形式的灰黄霉素在体外的溶解速率曲线(溶解百分比对时间)。图8为在狗体内通过静脉给用再生的硝苯吡啶后，硝苯吡啶的血浆浓度对时间的曲线。图9表示紫杉碱化合物，包括紫杉醇和紫杉萜的化学结构。专利技术的详细说明药物本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种制备药物的多孔基质的方法，包括： （ａ）在一种挥发性溶剂中溶解药物形成药物溶液； （ｂ）将至少一种造孔剂与药物溶液混合形成乳状液、悬浮液或第二溶液；以及 （ｃ）从乳状液、悬浮液或第二溶液中除去挥发性溶剂和造孔剂，获得药物的多孔基质。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】US 1999-5-27 60/136,323;US 1999-10-8 60/158,659;US1.一种制备药物的多孔基质的方法，包括(a)在一种挥发性溶剂中溶解药物形成药物溶液；(b)将至少一种造孔剂与药物溶液混合形成乳状液、悬浮液或第二溶液；以及(c)从乳状液、悬浮液或第二溶液中除去挥发性溶剂和造孔剂，获得药物的多孔基质。2.权利要求1所述的方法，其中的药物具有低水溶性。3.权利要求1所述的方法，还包括向乳状液、悬浮液或第二溶液中加入至少一种湿润剂。4.权利要求1所述的方法，其中步骤(c)使用选自喷雾干燥、蒸发、流化床干燥、冻干法、真空干燥或其组合的方法进行。5.权利要求1所述的方法，其中的药物溶液或造孔剂还进一步包括选自由亲水聚合物、蔗糖、PEG化的赋形剂和等渗剂所组成的组。6.权利要求1所述的方法，其中的造孔剂是一种挥发性的盐。7.权利要求6所述的方法，其中的挥发性盐选自由碳酸氢铵、乙酸铵、氯化铵、苯甲酸铵及其混合物所组成的组。8.权利要求3所述的方法，该方法获得由湿润剂和药物的微粒形成的多孔基质，其中微粒的平均直径在大约0.01-5微米之间，总表面积高于大约0.5平方米/毫升并且其中的多孔基质是干粉末的形式。9.一种含有由湿润剂和药物的微粒形成的多孔基质的药物组合物，其中微粒的平均直径在大约0.01-5微米之间，总表面积高于大约0.5平方米/毫升，以及其中干燥的多孔基质是干粉末的形式。10.权利要求9所述的组合物，其中的多孔基质是TAP密度低于或等于1.0克/毫升的干粉末形式。11.权利要求9所述的组合物，其中的药物是一种低水溶性药物。12.权利要求11所述的组合物，其中的基质在与含水介质接触后产生具有平均直径在大约0.1-5微米之间的微粒并且总表面积高于大约0.5平方米/毫升，并且其中干燥的多孔基质是TAP密度低于或等于1.0克/毫升的干粉末形式。13.权利要求9所述的组合物，其中的药物是紫杉碱。14.权利要求13所述的组合物，其中的紫杉碱是紫杉醇或紫杉萜。15.权利要求11所述的组合物，其中的药物选自由沙丁胺醇、adapalene、布地奈德、甲磺酸多沙唑嗪、糠酸莫米松、熊去氧胆酸二醇、两性霉素、马来酸依那普利、非洛地平、盐酸奈法唑酮、valrubicin、阿苯达唑、结合雌激素、甲羟孕酮醋酸酯、盐酸尼卡地平、酒石酸唑吡坦、氨氯地平苯磺酸盐、炔雌醇、奥美拉唑、rubitecan、氨氯地平苯磺酸盐、盐酸贝那普利、依托度酸、盐酸帕罗西汀、阿托喹酮、非洛地平、podofilox、paricalcitol、二丙酸倍他米松、芬太尼、普拉克索二盐酸盐、维生素D3和相关的类似物、非那司提、富马酸quetiapine、前列地尔、坎地沙坦、cilexetil、氟康唑、利托那韦、白消安、卡马西平、氟马西尼、利螺环酮、卡马西平、卡比多巴/左旋多巴、更昔洛韦、沙奎那韦、安泼那韦、卡铂、格列本脲、盐酸舍曲林、rofecoxib卡维地洛、丙酯卤倍他索、柠檬酸sidenafil、celecoxib、尿噻酮、咪喹莫特、西伐他停、西酞普兰、环丙氟哌酸、盐酸依立替康、斯帕沙星、efavirenz、西沙必利一水合物、兰索拉唑、盐酸tamsulosin、mofafinil、阿齐红霉素、克红霉素、来曲唑、盐酸特比萘芬、马来酸rosiglitazone、双氯芬酸钠、盐酸洛美沙星、盐酸tirofiban、替米沙坦、地西泮、氯雷他定、柠檬酸托瑞米芬、沙利度胺、地列前列酮、盐酸甲氟喹、群多...

【专利技术属性】
技术研发人员：朱莉斯特劳布，霍华德伯恩斯坦，唐纳德E奇克林三世，萨尔瓦特哈塔克，格雷格兰德尔，
申请(专利权)人：阿库斯菲尔公司，
类型：发明
国别省市：US[美国]