速溶颗粒及其制剂的制备方法技术

本发明专利技术涉及一种速溶颗粒形式的药物制剂，其中至少两种不同溶解度的载体材料颗粒表面至少覆盖或包被着一层物质，该层中含有５０－１２０重量份、优选约６０－约１００重量份活性物质／１００重量份至少一种载体材料，所述活性物质优选为不溶或微溶载体例如氨基酸或抗氧剂。其中第一载体材料占载体材料总重的约５０－约８０％重量，并选自堆密度为５８－１００ｇ／１００ｍｌ、优选６３－９０ｇ／１００ｍｌ的载体材料，而第二载体材料选自堆密度为３０－５５ｇ／１００ｍｌ、优选３３－５０ｇ／１００ｍｌ的载体材料。（*该技术在2021年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】
本专利技术涉及按权利要求1前序部分(the precharacterizingclause)定义的速溶颗粒形式的药物制剂。该制剂在例如EP-B1-232,277中已有描述。该专利技术披露可对活性物质氨基酸(例如，实施例1中的色氨酸)、或者多种其他活性物质(例如，实施例2的维生素和无机盐施于包括酸的载体材料上，这对肾病患者是个难题)进行加工，另外，采用可粘附(anchor)相对大量活性物质的粘合剂溶液，也能在可溶性碳水化合物的颗粒载体材料上施加多层。但是，如果不采取特殊的方法，这种最新的方案(尤其是对于氨基酸)在应用中将受到一定的限制。具体说来，对于活性物质的用量高于EP-B1-232,277的实施例中所用的量以及活性物质体积较大时，发现仅有粘合剂层不足以粘附碳水化合物上的活性物质，这样过多的活性物质仍保持游离态，因此该产品不能达到所需的混悬(suspension)性能和流动性。当活性物质的用量达到60-100重量份/100重量份载体时，重复施用粘合剂，活性物质就会产生不需要的附聚，当将其引入水中以后，不会形成所需的混悬液，微粒会沉入底部或滞留于水面。因此，本专利技术的目的之一是对EP-B1-232,277中公开的制剂及其制备方法加以改良，提供一种速溶颗粒及其制备方法。该制剂可很容易地容纳大量的甚至是不同的活性物质，尤其是不溶性或微溶性的活性物质，例如多种氨基酸、镇痛剂、抗氧化剂，例如对乙酰氨基酚、β-胡萝卜素等。当将其引入水中以后，药物制剂经搅拌在适当短的时间内即可呈混悬状态，其口感美妙并可在相当长时间保持混悬液状态。这对于需要以较大单剂量给药的氨基酸来说特别适宜，该制剂适于用作食品补充剂，尤其适于用作必须提供低蛋白膳食和需要大量补充氨基酸的肾病患者的制剂。通过补充必需氨基酸，可令人满意地弥补这种缺乏，防止了不利症状的发生并在一定情况下延迟透析的必要性。市场上有许多含必需氨基酸的含氨基酸片剂或胶囊剂产品，但是，例如肾病患者必须服用5个单位制剂，每日需3次，这对于患者或消费者来说相当困难，尤其是该群体多为老年病人，他们经常还必须同时服用一定量的其他药物(通常是片剂)。因此，对于有氨基酸药物需要的患者，应给予一种液体给药剂型以利于病人的摄入。本专利技术的另一目的是开发出一种包含高剂量活性物质和少量赋形剂的速效制剂，该制剂能迅速地混悬于少量(50-100ml)水中，其口感上利于病人接受。因此，实质上促进了病人的使用。研制可混悬于水中的产品比较困难，这与载体材料和活性物质之间的重量比、体积比有关。对活性物质进行单独制粒不能达到上述目的，因此，当将活性物质分配(distribute)在水中时，一方面，没有分裂成独立颗粒的活性物质会聚结，导致其缺乏足够的混悬性而沉入玻璃容器底部；而另一方面，部分活性物质根本没有成粒而漂浮在表面，未能形成适当的混悬液(参见阴性(negative)实施例1)。将赋形剂与活性物质一起制粒的结果与此类似(稍微好些)，因为在这种情况下，一方面，加入溶液会使易溶载体材料发生聚结，另一方面，所得的活性物质颗粒的制粒不足以形成流动性产品(参见阴性实施例2)。磷脂(Epikuron)溶液作为活性物质和成粒在一起的赋形剂的表面活性剂，改善了活性物质的混悬性能，但混悬液中仍有粗颗粒，并且仍有部分活性化合物漂浮在表面(见阴性实施例1a和2a)。当相应量的粘合剂加入溶液中时，结果是不希望的活性物质和/或载体材料与活性物质的粗颗粒聚结，尽管经研磨可达到所需的粒径，但是当搅拌引入水时，其混悬液性能降低并沉降于底部。本专利技术通过以下方法克服了所有这些问题将部分活性物质粘附到第一载体材料上，优选密实型和/或晶状材料，其堆密度为58-100g/100ml、优选为60-95g/100ml，而对于未粘附到第一载体材料表面的过量活性物质，则通过引入第二体积大的(例如经喷雾干燥)载体材料进行制粒，所述第二载体材料选自堆密度30-55g/100ml、优选33-50g/100ml的载体材料，并且因而比第一载体材料更易溶解和/或更快溶解。优选的载体材料列于表1。市售常规产品的堆密度并不直接取决于其粒径分布(差异较大)。在从属权利要求中，我们描述了本专利技术的有益实施方案、更多的开发和改良。 表1在需要少量赋形剂的情况下，本专利技术基于对膳食或医学适应征或者经济上的考虑，有必要研制出这样一种方法，使得可以以60-100重量份活性物质/100重量份总载体材料的比例，结合大量不溶或微溶性活性物质。在两个或更多阶段引入载体，有可能达到上述要求。第一步，最初采用部分载体材料(由至少80％重量、优选至少100％重量的第一载体材料组成)；然后加入水、乙醇、乙醇/水混合物和/或粘合剂溶液来湿润表面。然后，加入活性物质，并至少部分粘附于载体颗粒的表面。第二步，通过引入更多的载体材料和利用材料中的残余水分部分地溶解其表面(如果需要，可另加入水、乙醇、乙醇/水混合物或粘合剂溶液)，至少部分地将剩余的未粘合活性物质颗粒粘附于载体材料中，和/或与第二载体材料一起制粒。如有需要，可重复该步骤。在实施中，我们发现采用1-10重量份、优选约3-约7重量份(以100重量份的载体材料和活性物质计算)的液体可得到最佳结果。上述下限值适于纯水和基本上不溶或极微溶的活性物质；其均值适于乙醇或乙醇/水混合物和微溶性(sparingly soluble)活性物质；其上限值适于粘合剂溶液，尤其是载体颗粒和活性物质不易聚结的情况下。此外业已证明最初仅采用所需液体总量的10-25％、尤其是15-20％来润湿第一载体材料是有利的。该量事实上基本上湿润载体材料，但表面也仅是溶解最小，否则会使载体材料出现自身聚结，从而导致活性物质在独立载体晶体上的均匀分布(即均匀施用)变得更加困难。随后余量的液体用于润湿剩余的活性物质和第二载体材料。已证明在很多情况下，在加入第二载体材料之前，将余量液体分布于已包覆有活性物质颗粒的第一载体材料以及活性物质的游离颗粒表面上是有利的，因为可避免载体材料的聚结。根据不同的组分类型和方法，可得到同样用活性物质和/或已与活性物质和载体材料制粒的颗粒包衣的第二载体材料制品。接下来，采用以下步骤，可将70-80重量份大体积的不溶或微溶性活性物质/100重量份载体制成自由流动的可混悬颗粒的制剂第一步，用例如粘合剂溶液润湿60-80％的第一载体材料颗粒。粘合剂溶液可以是含有下面至少一种物质的乙醇或乙醇/水溶液糖、糖醇、麦芽糖糊精、聚乙烯吡咯烷酮或其他水胶体(hydrocolloids)。在某些情况下，优选在施用粘合剂溶液之前，用乙醇或70∶30的乙醇/水混合物稍微润湿第一载体材料颗粒，以避免所述颗粒出现不需要的聚结。接着，至少加入部分(优选大部分)活性物质，并且将其至少部分地粘附于载体颗粒表面上。任选地，可加入余量液体(或另加液体)，用所述附加的粘合剂溶液润湿剩余的活性物质颗粒，并使颗粒相互粘合和/或将其固定于已包被有部分活性物质的第一载体材料颗粒上。如果第一载体材料和/或活性物质的表面过度溶解，则应在加入余量所述液体、第二载体材料颗粒、和/或任何剩余部分的活性物质之前或之中对混合物进行部分干燥。在第二步中，接着加入第二载体材料，例如经喷雾干燥、喷雾制粒或聚结的材料，例如糖醇例本文档来自技高网...

【技术保护点】
速溶颗粒形式的药物制剂，其中至少两种不同溶解度的载体材料颗粒表面覆盖或包被着至少一层物质，该层中含有至少一种优选为不溶或微溶性的活性物质，其特征在于：第一载体材料选自堆密度为５８－１００ｇ／１００ｍｌ、优选６０－９５ｇ／１００ｍｌ的载体材料，而第二载体材料选自堆密度为３０－５５ｇ／１００ｍｌ、优选３３－５０ｇ／１００ｍｌ的载体材料。

【技术特征摘要】
CH 2000-1-10 0033/00;EP 2000-2-1 00101924.91.速溶颗粒形式的药物制剂，其中至少两种不同溶解度的载体材料颗粒表面覆盖或包被着至少一层物质，该层中含有至少一种优选为不溶或微溶性的活性物质，其特征在于第一载体材料选自堆密度为58-100g/100ml、优选60-95g/100ml的载体材料，而第二载体材料选自堆密度为30-55g/100ml、优选33-50g/100ml的载体材料。2.如权利要求1的制剂，其特征在于第一载体材料选自糖醇、蔗糖、氢化麦芽糖、乳糖和可食用有机酸的可溶性碱式盐，第二载体材料选自糖醇、水解淀粉产物和速溶糖。3.如权利要求2的制剂，其特征在于第一载体材料糖醇选自山梨醇和甘露醇，第二载体材料糖醇选自山梨醇、甘露醇和木糖醇，而水解淀粉产物选自麦芽糖糊精、可溶性玉米浆固体和淀粉糖，例如干燥葡萄糖糖浆。4.如前述任一权利要求所述的制剂，其特征在于第一载体材料颗粒占载体材料总重的约50-约80％重量，其中每100重量份载体材料中总计含50-120、优选约60-约100重量份的活性物质。5.如前述任一权利要求所述的制剂，其特征在于任一选自L-异亮氨酸、L-亮氨酸和L-缬氨酸的活性物质的粒径分布中，或以此类活性物质的总量计，最高15％重量＞0.3mm，70-95％重量为0.1-0.3mm，1-20％重量＜0.1mm。6.如前述任一权利要求所述的制剂，其特征在于任一选自L-苯丙氨酸、L-组氨酸、L-甲硫氨酸、L-苏氨酸、L-色氨酸和L-酪氨酸的活性物质的粒径分布中，或以此类活性物质的总量计，最高5％重量活性物质＞0.3mm，30-90％重量0.1-0.3mm，5-60％重量＜0.1mm。7.如前述任一权利要求所述的制剂，其特征在于L-醋酸赖氨酸的粒径分布为5-30％重量＞0.3mm，30-70％重量为0.1-0.3mm，最多25％重量＜0.1mm。8.如前述任一权利要求所述的制剂，其特征在于一方面对载体材料的堆密度和用量进行选择，另一方面对活性物质的粒度和用量加以选择，使混悬于75ml水中8-9克剂量的制剂能在10分钟内保持至少有80％重量的制剂处于混悬态。9.如前述任一权利要求所述的制剂，其特征在于作为活性物质存在的是以下至少一种氨基酸L-缬氨酸、L-异亮氨酸、L-酪氨酸、L-苏氨酸、L-甲硫氨酸、L-赖氨酸或其盐、L-亮氨酸、L-组氨酸、L-色氨酸、L-苯丙氨酸、天冬氨酸精氨酸或它们的混合物。10.如权利要求9的制剂，其特征在于小药袋中的混合物的含量使得每日1-3次的剂量中含有1800-2700mg、优选约2025mg L-缬氨酸；750-1200mg、优选约900mg L-异亮氨酸；1000-1500mg、优选约1125mg L-酪氨酸；800-1300mg、优选约975mg L-苏氨酸；1200-1800mg、优选约1350mg L-甲硫氨酸；800-1500mg、优选约1300mg L-醋酸赖氨酸，和任选至少一种以下氨基酸1200-1800mg、优选约1350mg L-亮氨酸；600-1200mg、优选约900mg L-组氨酸；300-500mg、优选约375mg L-色氨酸，和900-1400mg、优选约1050mg L-苯丙氨酸。11.如权利要求10的制剂，其特征在于将小药袋中的内容物在17℃的75ml水中搅拌30秒后，有80-90％重量...

【专利技术属性】
技术研发人员：G杰茨利，I杰茨利，
申请(专利权)人：杰茨利博士公司，
类型：发明
国别省市：AT[奥地利]