制备遮味的且活性物质即释的包衣颗粒的方法技术

本发明专利技术涉及制备遮味的且活性物质即释的包衣颗粒的方法，该方法包括：先将含有至少活性组分和颗粒崩解剂的粉末组分混合；然后，在含有至少能将颗粒粘合到一起得到较大颗粒的粘合剂的载体混合物存在下，将所得粉末制粒；所形成的较大颗粒再用含有至少包衣剂和膜崩解剂的混悬体喷雾包衣；最后，将所得包衣颗粒干燥。（*该技术在2020年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】
本专利技术涉及制备遮味的且活性物质即释的包衣颗粒的方法。本专利技术还涉及可以由此方法获得的包被了活性物质的颗粒，还涉及掺入所述包衣颗粒的任何表现形式。在以下的说明书和权利要求书中，术语“活性物质的即释”指活性分子的释放动力学基本上不被该制剂和/或被制备方法的参数改变(具体见欧洲药物代理机构(European Drug Agency)的文件“有关口服和透皮药物剂型释放性改变指南的备注”，日期22/04/1998)。所以，活性物质的溶解性基本上依赖于其内在性质。为了获得活性物质的即释，文献EP-A-0237506提出了一种制备快速崩解颗粒的复杂方法，其中先制备活性物质在水和链烷醇混合物中的溶液，然后向其中加入乳化剂，将所得混合物剧烈搅拌匀化。将所得组合物喷雾到含有惰性载体的粉末床上，该惰性载体由微晶纤维素和崩解剂组成。最后将所得附聚物干燥，然后给出的形状大致为球形。该方法的主要目的不是制备遮味的活性物质的颗粒。具体地讲，众所周知某些活性物质具有使人不快的味道，于是，至少当它们在口腔时必需遮掩这些活性物质的味道，以便令其服用时更舒服，并将接受治疗的患者的顺从性调整至最佳。所提出的解决办法之一包括用纤维素聚合物包衣活性物质颗粒。然而，颗粒中存在的活性物质的味道虽得到令人满意的遮掩，但是纤维素聚合物在所有pH值下渗透性和溶解度却很低，导致活性物质的缓释，这对于即释动力学来说是不适宜的。为了解决此问题，申请人已在法国专利申请FR98/14033(其在本申请的申请日尚未公开)中提出，通过用基于乙基纤维素和羟丙甲基纤维素的溶液喷雾来包衣布洛芬颗粒，该溶液中还含有提高布洛芬溶解的试剂。另一种解决方法包括用丙烯酸型的聚合物包衣活性物质颗粒。在这些聚合物中，可以区分的是pH依赖性聚合物，即其溶解度依赖于pH的聚合物，而pH独立性聚合物就是指其溶解度不依赖于pH的聚合物。根据其溶解度的范围，pH依赖性聚合物可以带来活性物质的延迟释放，直到其进入肠的远端。换言之，此包衣与活性物质的即释不相容。就其定义而言，pH依赖型丙烯酸聚合物是不溶解的，即使它们在遮味作用方面完全令人满意，基于它们的渗透性，对于活性物质的即释，它们也是不适宜的。此类聚合物的用途更具体地描述于文献US-A-4726966和WO98/47493中。文献US-A-4726966描述了制备布洛芬微球体的方法，通过在脂肪醇中溶解布洛芬颗粒，接着借助于多种溶剂和丙烯酸树脂以微球体的形式重结晶。此制备方法，通过非常特别的技术进行，可能获得大体上令人满意的遮味作用。类似地，文献W098/47493描述了包衣有丙烯酸类聚合物膜的颗粒形式的药物组合物，其中清楚地指出这样导致了活性组分的延迟释放。类似地，文献EP-A-0255725描述了存在于片剂中的缓释颗粒的外层中，复合辅剂(粘合剂和崩解剂)的用途。在此情况下，复合辅剂，其中含有交联羧甲基纤维素钠和聚维酮衍生物，用于在制片过程中赋予缓释颗粒足够的粘合力，同时保证所述片剂的快速崩解。文献EP-A-0525389描述了制备快速崩解的多颗粒片剂的方法，该性质是通过使用特别是交联聚维酮包衣的活性物质颗获得的。本文中介绍的此化合物目的是赋予片剂快速崩解的性质，同时维持足够的粘合力。然而，这两篇文献中，片剂的快速崩解并不自动意味着活性物质的即释。换言之，本专利技术的目的是提供制备包衣颗粒的方法，其中活性物质的味道被遮掩，且其中活性物质的释放是立即进行的，不论包衣聚合物的性质如何。为此，本专利技术提供了制备遮味的且活性物质即释的包衣颗粒的方法，其中·先将至少含有活性物质和颗粒崩解剂的粉末组分干混；·然后，在含有至少一种能将颗粒粘合到一起得到较大颗粒(grains)的粘合剂的赋形剂混合物存在下，将所得粉末制粒；·然后所形成的较大颗粒再用含有至少一种包衣剂和膜崩解剂的混悬液喷雾包衣；·最后，将所得包衣颗粒干燥。在以下说明书和权利要求书中，术语“膜崩解剂”指能增加包衣后所得颗粒的包衣层崩解速度的赋形剂。同样，术语“颗粒崩解剂”指在所述颗粒剂的包衣层溶解后，能加速活性物质颗粒彼此分离的赋形剂。“超级崩解剂”，也称为高效崩解剂，用作外部崩解剂(AGM)和内部崩解剂(AGG)。超级崩解剂是本领域技术人员熟知的，并更具体地描述于Journal of Pharmaceutical Sciences(85卷，No.11，1996年11月)。在本专利技术的方法中，颗粒崩解剂和膜崩解剂有利地选自羧甲基纤维素钠、交联聚维酮和羧甲基淀粉。令人惊奇且意外的是，本专利技术的方法用完全相反的方法为解决上述两个问题提供了可能，即通过包衣但不同时延迟活性物质的溶解，达到对活性物质味道的遮掩，并通过以颗粒剂水平和以膜水平不仅分别掺混粘合剂和包衣剂，还掺混(颗粒剂和膜)崩解剂，来实现此目的。实际制粒和包衣步骤之间的区别相对而言是理论性的，在这点上，即使用于制粒步骤的粘合剂的主要功能是将活性物质和AGG颗粒粘合到一起，然而已部分包衣了已形成的颗粒。同样，即使用于实际包衣步骤中的包衣剂的基本功能是完成所有各较大颗粒的最终包衣，但是，其可能通过颗粒附聚原理随机地粘合其它包衣的颗粒。在本专利技术方法的第一个实施方案中，粘合剂和包衣剂选自纤维素聚合物和丙烯酸聚合物。但是，即使粘合剂和包衣剂选自同样化合物组中的化合物，然而如上所述它们在功能上是彼此区别的。在纤维素聚合物中，有利的选择是乙基纤维素、羟丙基纤维素(HPC)、羧甲基纤维素(CMC)和羟丙甲基纤维素(HPMC)，它们可单独也可以混合物的形式使用。在丙烯酸聚合物中，有利的选择是铵合(ammonio)-甲基丙烯酸酯共聚物(EudragitRL或RS)、聚丙烯酸酯(EudragitNE)和甲基丙烯酸共聚物(EudragitL或S)，Eudragit是Rhm的注册商标。在一个有利的实施方案中，粘合剂与包衣剂具有相同的特性。为了进一步加速活性物质的释放，所述包衣悬浮体中还含有渗透剂(permeabilizer)，由于其固有的溶解性，引起膜包衣的穿孔，于是释放活性物质。在可以使用的渗透剂中，聚维酮及其衍生物、聚乙二醇、二氧化硅、多元醇和低粘度纤维素聚合物是著名的。此类聚合物如羟丙甲基纤维素(hypromellose)，其粘度为6厘泊，用作例如，低粘度纤维素聚合物。为了在颗粒水平获得类似的作用，就是说在制粒步骤后在形成的较大颗粒的水平上促进活性物质的结合颗粒的释放，用于制粒步骤的赋形剂混合物也含有上述类型的渗透剂。此外，为了使活性物质得到最佳的遮味效果，在包衣步骤中所喷雾的混悬液还含有甜味剂。同样，为了在此包衣颗粒剂的崩解全过程中得到对活性组分的遮味效果，就是说不仅考虑包衣此颗粒剂的膜的逐渐崩解，还要考虑活性物质颗粒的随后分离，起初粉末的干混混合物中也可含有甜味剂。可以使用的甜味剂包括阿司帕坦、丁磺氨钾、糖精酸钠、新橙皮苷双氢查耳酮、甘草酸单铵、糖及衍生物，以及多元醇和衍生物，它们可单独或以混合物的形式使用。此外，为了赋予包衣混悬体和起始粉末干混混合物的抗静电性质，它们含有抗静电试剂，其选自沉淀的或凝胶二氧化硅和滑石。无需赘述，制粒和包衣步骤可以在不同的装置或在相同的装置中，并在每个步骤中存在相同或不同特性的赋形剂混合物的情况下进行。在第一个实施方本文档来自技高网...

【技术保护点】
制备遮味的且活性物质即释的包衣颗粒的方法，其中： .先将至少含有活性物质和颗粒崩解剂的粉末组分干混； .然后，在含有至少一种能将颗粒粘合到一起得到较大颗粒的粘合剂的赋形剂混合物存在下，将所得粉末制粒； .所形成的较大颗粒再用含有至少一种包衣剂和膜崩解剂的混悬体喷雾包衣； .最后，将所得包衣颗粒干燥。

【技术特征摘要】
FR 1999-7-8 99/090471.制备遮味的且活性物质即释的包衣颗粒的方法，其中·先将至少含有活性物质和颗粒崩解剂的粉末组分干混；·然后，在含有至少一种能将颗粒粘合到一起得到较大颗粒的粘合剂的赋形剂混合物存在下，将所得粉末制粒；·所形成的较大颗粒再用含有至少一种包衣剂和膜崩解剂的混悬体喷雾包衣；·最后，将所得包衣颗粒干燥。2.权利要求1所述的制备包衣颗粒的方法，其特征在于颗粒和膜崩解剂是选自羧甲基纤维素钠、交联聚维酮和羧甲基淀粉的高效崩解剂。3.权利要求1所述的制备包衣颗粒的方法，其特征在于粘合剂和包衣剂选自纤维素聚合物和丙烯酸聚合物。4.权利要求3所述的制备包衣颗粒的方法，其特征在于所述纤维素聚合物选自乙基纤维素、羟丙基纤维素(HPC)、羧甲基纤维素(CMC)和羟丙甲基纤维素(HPMC)，其单独或以混合物的形式使用。5.权利要求3所述的制备包衣颗粒的方法，其特征在于所述丙烯酸聚合物选自丙烯酸聚合物和甲基丙烯酸聚合物、铵合-甲基丙烯酸酯共聚物、聚丙烯酸酯和甲基丙烯酸共聚物。6.权利要求1所述的制备包衣颗粒的方法，其特征在于所述悬浮体中还含有渗透剂。7.权利要求1所述的制备包衣颗粒的方法，其特征在于用于制粒步骤中的所述赋形剂混合物还含有渗透剂。8.权利要求6或7所述的制备包衣颗粒的方法，其特征在于所述渗透剂选自聚维酮及其衍生物、聚乙二醇、二氧化硅、多元醇和低粘度纤维素聚合物。9.权利要求1所述的制备包衣颗粒的方法，其特征在于在包衣步骤中喷雾的所述悬浮体中还含有甜味剂。10.权利要求1所述的制备包...

【专利技术属性】
技术研发人员：N诺里，JM祖卡雷利，C肖沃，E布鲁纳，
申请(专利权)人：伊西法姆公司，
类型：发明
国别省市：FR[法国]