用于抑制RAS-转化细胞生长的硫脲和异硫脲衍生物制造技术

本发明专利技术涉及具有极好的抑制ｒａｓ－转化细胞生长的活性的分子式（Ⅰ）的硫脲和异硫脲衍生物或其药学可接受的盐，其中，Ａ、Ｂ、Ｒ↑［１］、Ｒ↑［２］、Ｒ↑［３］、Ｒ↑［４］、Ｒ↑［５］和Ｒ↑［６］具有与说明书中所定义的相同的含义。（*该技术在2020年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】
本专利技术涉及新的具有极好的抑制ras-转化细胞生长的活性的硫脲和异硫脲衍生物或其药学可接受的盐，其制备方法，以及以其作为活性成分的用于抑制ras-转化细胞生长的药物组合物。
技术介绍
将ras蛋白由法尼基转移酶[分别为法尼基蛋白转移酶(下文称作“FPTase”)或香叶基香叶基蛋白转移酶(下文称作“GGPTase”)]法尼基化或香叶基香叶基化，然后，移位到细胞内膜，其中ras蛋白由GTP激活或由GDP灭活。被激活的GTP-结合ras蛋白触发外面的信号逐步向核内传递，依次激活细胞的转译因子如myc、jun和fos，由此导致细胞生长或核分裂。(参见M.Barbacid，Annu.Rev.Biochem.，56，779，1987，P J.Casey等，Natl.Acad.Sci.U.S.A.86，8323，1989)。当由突变ras基因衍生的转化ras蛋白变体如H-Ras、N-Ras、K-RasA和K-RasB被激活时，它保持激活状态，并且作为细胞生长失控的结果引起细胞癌变。突变ras基因可见于各种癌情况下，例如，结肠癌(约50％)、胰腺癌(约90％)、肺癌(约50％)和甲状腺癌(约30％)(参见S.Rodenhuis，Semin.Cancer Biol.3，241，1992)。许多研究尝试开发ras蛋白变体抑制剂，主要集中在抑制ras蛋白向细胞内膜移位的FPTase抑制剂。例如，已经报道了与ras蛋白C-末端序列(Cys-A1-A2-Met)类似的序列Cys-Val-Phe-Met(参见J.L.Goldstein等，J.Biol.Chem.，266，15575，1991；A.M.Garcia等，J.Biol.Chem.，268，18415，1993；S.L.Graham等，J.Med.Chem.，37，725，1994)。此外，已经开发了各种模拟Cys-Ile-Phe-Met作为原型抑制剂的衍生物。例如，已报道，其中Phe-Met部分被芳族烷基胺取代的芳族烷基胺衍生物(参见S.J.Desolms等，J.Med.Chem.，38，3967，1995)和其中氨基甲基萘与半胱氨酸和反式-3(S)-乙基脯氨酸结合的羰基酰胺衍生物(参见WO9606609，1996)具有FPTase抑制活性。并且已报导，包含取代的咪唑乙基以代替半胱氨酸的假肽衍生物具有FPTase抑制活性(参见J.H.Hunt等，J.Med.chem.，39，353，1996；WO9610035，1996；WO9610034，1996；WO9609836，1996)。此外，WO9639173中公开了在Cys-Ile-Phe-Met结构中，分别包含代替半胱氨酸的对氰基苄基咪唑乙酸酯和代替苯丙氨酸的N-萘基甲基的化合物具有FPTase抑制活性。然而，已经指出，上述FPTase抑制剂不能有效地抑制K-ras蛋白的香叶基香叶基化，K-ras蛋白即在人类的癌中最常发现的ras-蛋白变体。因此，FPTase抑制剂不能抑制细胞中K-ras蛋白的异戊二烯化(参见G.L.James等，J.Biol.Chem.270，6221，1995)。本专利技术者力图开发能够更有效地阻断K-ras蛋白异戊二烯化的ras-转化细胞生长抑制剂；并且已发现新的硫脲或异硫脲衍生物具有极好的抑制K-ras异戊二烯化和ras-转化细胞(本身)生长的活性。
技术实现思路
因此，本专利技术的主要目的是提供分子式(I)的化合物或其药学可接受的盐 其中，A为-(CH2)n-或-(CH2)n-C(＝O)-，n为1-4的整数；B为 R1为C1-4烷基，或任选地具有一个或多个选自氰基、硝基和亚甲二氧基的环取代基的苄基；R2为C1-5烷基、C2-5链烯基；C5-7环烷基甲基；C1-3烷基苯基；选自苄基、α-甲基苄基、萘甲基、吡咯甲基、吡啶甲基、吲哚甲基和喹啉甲基的含环基团，它们各自任选地具有一个或多个选自C1-3烷基、卤素、C1-3烷氧基和三氟甲基的环取代基；R3为C1-10烷基；C2-5链烯基；C3-8环烷基；金刚烷基；C1-5-烷氧基-C1-5-烷基；单或二-C1-5-烷基氨基-C1-5-烷基；C1-5烷氧羰基；苯基-C1-5-烷基；四氢呋喃基-C1-5-烷基；选自吡啶基、嘧啶基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基(morphorinyl)和吗啉基-C1-5-烷基的含氮杂环基，它们各自任选地由C1-3烷基或C1-3烷氧基取代；选自苯基、萘基和苯甲酰基的含芳环基团，它们各自任选地具有一个或多个选自C1-5烷基、C1-5烷氧基、C1-5烷硫基、单或二-C1-5-烷基氨基、三氟甲基、苄氧基、羟基、卤素、氰基、硝基、C1-5烷氧羰基、乙酰基和苯基的环取代基；R4为氢或C1-4烷基；R5为任选地具有一个或多个选自卤素、C1-5烷基、C1-5烷氧基和三氟甲基的取代基的苯基；苄基；或任选地由羟基或甲氧基取代的吡啶基；并且R6为C1-10烷基、C2-5链烯基或者任选地具有一个或多个选自C1-5烷氧基、氰基和硝基的环取代基的苄基。本专利技术的另一个目的是提供制备分子式(I)的化合物的方法。本专利技术的另一个目的是提供用于抑制ras-转化细胞生长的药物组合物，其包含治疗有效量的作为活性成分的分子式(I)的化合物或其盐和药学可接受的载体。具体实施例方式本专利技术的硫脲或异硫脲衍生物的药学可接受的盐为无毒的盐，它是由无机酸，例如，盐酸、氢溴酸、硫酸、磺酸、磷酸和硝酸，或有机酸，例如，乙酸、丙酸、琥珀酸、乙醇酸、硬脂酸、柠檬酸、马来酸、丙二酸、甲磺酸、酒石酸、苹果酸、羟基苹果酸、苯乙酸、谷氨酸、苯甲酸、水杨酸、2-乙酸基苯甲酸、富马酸、甲苯磺酸、草酸或三氟乙酸产生的。本专利技术的分子式(I)的化合物中，优选的是那些化合物，其中R1为任选地由氰基、硝基或亚甲二氧基取代的苄基；R2为任选地由卤素、C1-5烷基或三氟甲基取代的苄基；R3为C1-3烷氧基吡啶基；或任选地由卤素、C1-5烷基、C1-5烷氧基、三氟甲基、羟基、C1-5烷硫基或C1-5烷氧羰基取代的苯基；并且R6为C1-10烷基。本专利技术还提供制备分子式(I)的硫脲和异硫脲衍生物的方法。例如，与其中B为 的分子式(I)的化合物相当的式(I-1)的硫脲化合物可以通过将分子式(XXXII)的化合物与分子式(XXXIII)或(XXXIV)的化合物反应的方法制备 (R3)-N＝C＝S(XXXIII)(R3)(R4)-N-C(＝S)-Cl (XXXIV)其中A、R1、R2、R3和R4具有与以上所定义的相同的含义。而且，与其中B为 的分子式(I)的化合物相当的式(I-2)的异硫脲化合物可以通过将式(IF)的化合物与式(XXXV)的化合物反应的方法制备 R6-X (XXXV)其中R1、R2、R5、R6和A具有与以上所定义的相同的含义。用于制备分子式(I)的化合物的方法可按照如下所述反应图示1-6进行反应图示1 反应图示2 反应图示3 反应图示4 反应图示5 反应图示6 在上述反应图示中，R1、R2、R3、R4、R5、R6和A具有与先前所定义的相同的含义，并且Tr为三苯甲基。上述反应图示中概述的方法可以以常规方式进行并且下面将描述其典型的过程。步骤1.胺保护将分子式(II)的化合物与N-乙氧羰基邻苯二甲酰亚胺反应得到本文档来自技高网...

【技术保护点】
分子式（Ⅰ）的化合物或其药学可接受的盐：＊＊＊ （Ⅰ）其中，Ａ为－（ＣＨ↓［２］）↓［ｎ］－或－（ＣＨ↓［２］）↓［ｎ］－Ｃ（＝Ｏ）－，ｎ为１至４的整数；Ｂ为＊＊＊或＊＊＊；Ｒ↑［１］为Ｃ↓［１－４］烷基或任选地具有一个 或多个选自氰基、硝基和亚甲二氧基的环取代基的苄基；Ｒ↑［２］为Ｃ↓［１－５］烷基；Ｃ↓［２－５］链烯基；Ｃ↓［５－７］环烷基甲基；Ｃ↓［１－３］烷基苯基；选自苄基、α－甲基苄基、萘基甲基、吡咯基甲基、吡啶基甲基、吲哚基甲基和喹啉基甲基的 含环基团，它们各自任选地具有一个或多个选自Ｃ↓［１－３］烷基、卤素、Ｃ↓［１－３］烷氧基和三氟甲基的环取代基；Ｒ↑［３］为Ｃ↓［１－１０］烷基；Ｃ↓［２－５］链烯基；Ｃ↓［３－８］环烷基；金刚烷基；Ｃ↓［１－５］－烷氧基－Ｃ↓［１－５］ －烷基；单或二－Ｃ↓［１－５］－烷基氨基－Ｃ↓［１－５］－烷基；Ｃ↓［１－５］烷氧羰基；苯基－Ｃ↓［１－５］－烷基；四氢呋喃基－Ｃ↓［１－５］－烷基；选自吡啶基、嘧啶基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基和吗啉基－Ｃ↓［１－５］－烷基的含氮杂环基，它们各自任选地由Ｃ↓［１－３］烷基或Ｃ↓［１－３］烷氧基取代；选自苯基、萘基和苯甲酰基的含芳环基团，它们各自任选地具有一个或多个选自Ｃ↓［１－５］烷基、Ｃ↓［１－５］烷氧基、Ｃ↓［１－５］烷硫基、单或二－Ｃ↓［１－５］－烷基氨基、三氟甲基、苄氧基、羟基、卤素、氰基、硝基、Ｃ↓［１－５］烷氧羰基、乙酰基和苯基的环取代基；Ｒ↑［４］为氢或Ｃ↓［１－４］烷基；Ｒ↑［５］为任选地具有一个或多个选自卤素、Ｃ↓［１－５］烷基、Ｃ↓［１－５］烷氧基和三氟甲基的取代基的苯基；苄基；或任选 地由羟基或甲氧基取代的吡啶基；并且Ｒ↑［６］为Ｃ↓［１－１０］烷基、Ｃ↓［２－５］链烯基或者任选地具有一个或多个选自Ｃ↓［１－５］烷氧基、氰基和硝基的环取代基的苄基。...

【技术特征摘要】
KR 1999-7-30 31188/19991.分子式(I)的化合物或其药学可接受的盐 其中，A为-(CH2)n-或-(CH2)n-C(＝O)-，n为1至4的整数；B为 R1为C1-4烷基或任选地具有一个或多个选自氰基、硝基和亚甲二氧基的环取代基的苄基；R2为C1-5烷基；C2-5链烯基；C5-7环烷基甲基；C1-3烷基苯基；选自苄基、α-甲基苄基、萘基甲基、吡咯基甲基、吡啶基甲基、吲哚基甲基和喹啉基甲基的含环基团，它们各自任选地具有一个或多个选自C1-3烷基、卤素、C1-3烷氧基和三氟甲基的环取代基；R3为C1-10烷基；C2-5链烯基；C3-8环烷基；金刚烷基；C1-5-烷氧基-C1-5-烷基；单或二-C1-5-烷基氨基-C1-5-烷基；C1-5烷氧羰基；苯基-C1-5-烷基；四氢呋喃基-C1-5-烷基；选自吡啶基、嘧啶基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基和吗啉基-C1-5-烷基的含氮杂环基，它们各自任选地由C1-3烷基或C1-3烷氧基取代；选自苯基、萘基和苯甲酰基的含芳环基团，它们各自任选地具有一个或多个选自C1-5烷基、C1-5烷氧基、C1-5烷硫基、单或二-C1-5-烷基氨基、三氟甲基、苄氧基、羟基、卤素、氰基、硝基、C1-5烷氧羰基、乙酰基和苯基的环取代基；R4为氢或C1-4烷基；R5为任选地...

【专利技术属性】
技术研发人员：李峰鑛，金在圭，黄淳虎，李元熙，郑玲桓，沈载永，朴裕会，沈愚田，
申请(专利权)人：株式会社柳韩洋行，
类型：发明
国别省市：KR[韩国]