吉西他滨酰胺衍生物及其制备方法和用途技术

本发明专利技术涉及医药技术领域，具体涉及一类结构如式(I)所示的吉西他滨酰胺衍生物(各基团详细定义见说明书)，这些化合物对人肺癌、结肠癌、乳腺癌和肝癌等多种肿瘤细胞均有良好的活性，本发明专利技术还涉及该类化合物的组合物、制备方法及其在制备抗肿瘤药中的用途。

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及医药
，更具体而言，本专利技术涉及一类吉西他滨酰胺衍生物，本专利技术还涉及该类化合物的组合物、制备方法及其在制备抗肿瘤药中的用途。盐酸吉西他滨O’，2’ - 二氟-2’ -脱氧胞苷盐酸盐，商品名为健择)是美国礼来公司上市的抗肿瘤药，药用形式为冷冻干燥的粉末制剂，目前已经被批准用于治疗胰腺癌、 乳腺癌和非小细胞肺癌。此外，盐酸吉西他滨也具有抗病毒活性。吉西他滨的口服生物利用度差，因此，临床给药方式为30分钟内，以大约1000到1250mg/m2的剂量进行静脉输液， 每周一次，给药可长达7周，然后是一周不进行治疗的休息期。研究表明吉西他滨由于存在首过代谢所以口服生物利用度差。此外，口服给药，会导致剂量限制性的肠损害。为了克服吉西他滨的首过效应，开发可以口服给药的新型吉西他滨衍生物类药物，目前研究较多的，是制备吉西他滨的前药。其中，吉西他滨的酰胺衍生物过去曾被认为是吉西他滨结构改造过程的有用的中间体，礼来公司的研究发现N4-丙戊酰基吉西他滨(LY-2334737)，可以口服给药，而且在胃肠道的稳定性较好，毒性比口服吉西他滨更低，而且在剂量较低的情况下口服疗效与静脉注射吉西他滨相当。后续研究表明， LY-2334737主要由人体的羧酯酶2水解为吉西他滨，因此，其疗效受羧酯酶2的表达水平所影响。本专利技术提供了一类结构新颖、活性更优异的吉西他滨的酰胺衍生物，为开发基于吉西他滨的新型抗癌药奠定了基础。
技术实现思路
本专利技术目的是为了提供一类新型吉西他滨酰胺衍生物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或多晶型物。本专利技术同时公开了该类化合物的制备方法、医疗用途和组合物。本专利技术首先提供了一类如通式(I)所示的吉西他滨酰胺衍生物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或多晶型物权利要求1. 一类通式(I)所示的吉西他滨酰胺衍生物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或多晶型物式中，R为取代或未取代的C1-21直链或支链的烷基，但是正丁基、I"丙基丁基、正十一烷基和正十七烷基除外；R也可为与取代苯基直接连接的C1-8烷基；所述的取代是指被下列一个或多个取代基所取代氢、C2-5烯基、C2-5炔基、C1-5烷氧基、卤素、硝基、氰基、羟基、氨基、羧基和氧代。2.如权利要求1所述的化合物，其特征在于，R为直链烷基。3.如权利要求1所述的化合物，其特征在于，R为正丙基、正庚基、苯丙基中的任一个。4.一种如权利要求1至3任何一项所述的化合物在用于制备治疗易受影响的肿瘤的药物中的用途。5.一种通式(I)所示的吉西他滨酰胺衍生物在用于制备治疗易受影响的肿瘤的药物中的用途，其特征在于R为正丁基。6.如权利要求4或5所述的用途，其特征在于，所述的肿瘤为乳腺癌、肺癌、肝癌、结肠癌、胰腺癌、T细胞淋巴瘤、软组织肉瘤、何杰金氏淋巴瘤、非何杰金氏淋巴瘤、卵巢癌或膀胱癌。7.一种组合物，含有安全有效量的如权利要求1至3任何一项所述的化合物及药学上接受的载体。8.一种组合物，含有一种通式(I)所示的安全有效量的吉西他滨酰胺衍生物及药学上接受的载体，其特征在于R为正丁基。9.如权利要求7或8所述的组合物，其特征在于所述的组合物是肠溶包衣的。10.一种如权利要求1至3任何一项所述的化合物的制备方法，包括下列步骤将吉西他滨、无水吡啶、三乙基氯硅烷，室温搅拌得混合液；在此同时将对应的羧酸溶于乙腈中，加入缩合剂，室温搅拌，将此溶液滴入前面的含有吉西他滨的混合液，在30-60°C保温搅拌过夜，反应液浓缩，残留物溶于适量有机溶剂，滴加三氟乙酸并搅拌，回收溶剂得粗产品，经硅胶柱层析得到纯的目标产物。全文摘要本专利技术涉及医药
，具体涉及一类结构如式(I)所示的吉西他滨酰胺衍生物(各基团详细定义见说明书)，这些化合物对人肺癌、结肠癌、乳腺癌和肝癌等多种肿瘤细胞均有良好的活性，本专利技术还涉及该类化合物的组合物、制备方法及其在制备抗肿瘤药中的用途。文档编号A61K31/7068GK102432654SQ20111028881公开日2012年5月2日 申请日期2011年9月26日 优先权日2011年9月26日专利技术者宋云龙, 邵志宇 申请人:宋云龙, 邵志宇本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】

【专利技术属性】
技术研发人员：邵志宇，宋云龙，
申请(专利权)人：宋云龙，邵志宇，
类型：发明
国别省市：