治疗慢性肝病的药物组合物及其应用制造技术

本发明专利技术公开了一种治疗慢性肝病的药物组合物，由重量配比为3～6∶1的黄芪总苷和甘草酸组成，经采用经典动物模型试验并验证，本发明专利技术药物组合物能显著降低模型大鼠肝组织胶原含量，减轻肝纤维化程度和肝损伤程度，能提高抗肝纤维化作用，有效阻止肝纤维化的发展并促进肝纤维化的逆转，上述作用优于各组分单用的效果，可用于治疗和预防各种慢性肝炎、肝纤维化、肝硬化等病症。本发明专利技术药物组合物可制成片剂、颗粒剂、胶囊剂等口服固体制剂。

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及一种治疗慢性肝病的药物组合物及其应用；具体涉及一种具有抗肝纤维化、抗肝损伤作用的药物组合物及其应用。
技术介绍
肝硬化是多种慢性肝脏疾病的终末阶段，以弥漫性肝纤维化伴异常结节形成为其形态学特征。肝硬化是我国常见疾病和主要死亡病因之一，我国是乙型肝炎高发地区，仅慢性乙型肝炎患者达3000万，其中约30%发展为肝硬化。已有明确证据表明肝纤维化甚至肝硬化是可逆的，阻断、抑制或逆转肝纤维化是治疗慢性肝病的一个重要目标，但目前尚无 FDA批准的抗肝纤维化化学或生物制剂进入临床应用。国外肝纤维化的研究进展主要体现在发病机制的深入研究。美国肝纤维化研究权威Friedman教授曾指出“肝纤维化机理的不断阐明使有效地抗肝纤维化治疗成为可能， 然而，抗肝纤维化治疗仍然是一个富有挑战的艰巨任务，迄今临床上尚无有效的抗肝纤维化药物，其有效作用于肝脏而无明显毒副作用的治疗药物研制尚需长期努力。”中国专利CN1539483A于2004年10月27日公开了一种治疗慢性肝病及抗肝纤维化的中药，属于中医药
，它是由藏红花3-9份、蛤蚧3-9份、丹参4-18份、鳖甲9-M 份、黄芪9-30份、红参3-9份、当归1-6份、川芎1-6份、砂仁1_6份、僵虫1_6份、三七3_9 份、枸杞1-9份、木香1-6份组成，经筛选清洁、粉碎成细粉、过筛、混勻、每100克粉加蜜炼 100克，制成蜜丸、用钴60灭菌；本专利技术经临床证明，能够有效地治疗慢性肝炎和肝纤维化， 总有效率可达94%。中国专利CN1985902A于2007年06月27日公开了一种治疗慢性肝病的中药，根据“君臣佐使”配方原则配伍，君药为生白术；臣药包括西洋参、猪苓、茯苓、生黄芪；佐药包括垂盆草、蛇舌草、茵陈；使药包括炙鸡内金、丹参、赤芍、白芍；各组分的重量百分比为生白术5% 18%、西洋参 10%、猪苓1% 15%、茯苓0% 15%、生黄芪5% 20%、 垂盆草10% 50%、蛇舌草5% 30%、茵陈 15%、炙鸡内金 10%、丹参0% 15%、赤芍 10%、白芍 10%，各组分总和为100%。中国专利CN101361782A于2009年02月11日公开了一种治疗慢性肝病的药物， 采用特定配比的虫草多糖、苦杏仁甙、绞股蓝总皂甙中药有效组分或成分组成有理想疗效的抗肝纤维化、抗肝损伤作用的药物组合物。近年来，中医药整体观念(系统论方法)指导下的病证结合、辨证论治对解决这一难题逐渐彰显出理论特色和临床优势，不但能改善临床症状及肝功能，显著提高患者的生活质量，而且在抑制肝脏炎症反应及纤维组织增生，促进肝纤维化的逆转等方面显示出优势。我国近二十多年来的中医药抗肝纤维化研究，已取得显著进展。自2000年起，已先后有复方鳖甲软肝片、扶正化瘀胶囊(片)等抗肝纤维化国家中药新药应用于临床，扶正化瘀片已被美国FDA批准在美国开展抗丙型肝炎肝纤维化II期临床试验。中药复方抗肝纤维化作用是通过多途径、多层次作用实现的，呈现出综合效应，与肝纤维化发生发展的复杂病理3机制相适应，这也正是中医药整体观念的优势所在。近二十多年来，国内外也开展了一些抗肝纤维化中药有效组分或成分的研究，并发现了一些有抗肝纤维化效应的中药有效组分或成分。然而，无论传统中药复方还是单一的有效成分，皆有其不足之处。传统中药复方由于成分复杂，质控困难，稳定性较差，这也是中药国际化的难题之一；而单一组分或成分往往难以取得良好效应或者有效剂量就会出现较明显的副作用。因此如何对传统复方“去粗取精”而又保持中医复方配伍治疗复杂疾病的优势，是一大难题，也是中医药抗肝纤维化药物研究的重要发展方向之一。
技术实现思路
本专利技术所要解决的技术问题是提供一种能提高抗肝纤维化、抗肝损伤作用，能有效治疗慢性肝病的药物组合物，并提出该药物组合物的用途。为了解决上述技术问题，本专利技术运用数学模型“均勻设计”和正交设计分析技术，在现有技术基础上，进行了有效组分/成分配伍抗肝纤维化的研究，采用黄芪总苷 (Astragalus Astragalosides)禾口甘草酸(Glycyrrhiza Acid)中药有效组分或成分组成的抗肝纤维化、抗肝损伤作用的药物组合物筛选。本专利技术所述的药物组合物由黄芪总苷和甘草酸两种组分或成分组成，黄芪总苷和甘草酸的重量比为3 6 1，其中黄芪总苷来源于黄芪；甘草酸来源于中药甘草。从黄芪中提取黄芪总苷以及从甘草中提取甘草酸的方法和现有技术中的常规方法无异。本专利技术药物组合物的制备方法并无特别之处，按重量比称取黄芪总苷和甘草酸，按常规方法制成临床常用制剂，所述制剂的剂型，包括片剂、颗粒剂、胶囊剂等口服固体制剂。本专利技术药物组合物经二甲基亚硝胺(Dimethylnitrosamine，DMN)诱导的经典的肝损伤、肝纤维化动物模型试验(模型发展过程中介入干预)，并运用“均勻设计”和“正交设计”筛选以及反复验证。结果证实，本专利技术所述药物能显著降低模型大鼠肝组织胶原含量，减轻肝纤维化程度和肝损伤程度，上述作用优于各组分单用的效果。所述2种组分或成分配伍组合的药物可以提高抗肝纤维化的作用，能有效阻止肝纤维化的发展并促进肝纤维化的逆转，可用于治疗和预防各种慢性肝炎、肝纤维化、肝硬化等病症。附图说明图1是实施例1的各组大鼠肝组织天狼星红胶原染色照片(X 100)。 具体实施例方式下面结合附图和具体实施例，进一步阐述本专利技术。这些实施例应理解为仅用于说明本专利技术而不用于限制本专利技术的保护范围。在阅读了本专利技术记载的内容之后，本领域技术人员可以对本专利技术作各种改动或修改，这些等效变化和修饰同样落入本专利技术权利要求所限定的范围。本专利技术的药物组合物有益效果通过下述实验证实实施例1运用DMN诱导的大鼠肝纤维化模型和正交设计分析获得降低肝脏胶原含量作用的组合物的最佳比例。一、材料和方法1.动物 Wistar雄性大鼠160只(正常组40只，造模组120只)，清洁级，体重(150士 10) g，由中科院上海实验动物中心提供。上海中医药大学实验动物中心清洁级动物房饲养、造模与观察，自由饮水。2.主要试剂及设备二甲基亚硝胺(Dimethylnitrosamine，DMN)和羟脯氨酸(hydroxyproline，Hyp) 标准品，东京化成工业株式会社产品；所用肝功能试剂盒均购自于南京建成生物试剂公司； Image-Pro Plus 6. 1 专业图像分析软件购自 Media Cybernetics 公司；Olympus 1X70 光学显微镜购自Olympus公司。3.药物黄芪总苷(Astragalus Astragalosides,Α)来源于黄芪，西安鸿生生物技术有限公司产品，规格90%;甘草酸(Glycyrrhiza Acid, B)来源于甘草，南京泽朗医药科技有限公司产品，规格98%。将黄芪总苷和甘草酸按照重量比3 1、4 1、5 1和6 1混合均勻，随机选取按不同比例混合得到的药物组合物A+B，用于随后的实验方案。4.模型制备参照Ala-Kokko 方法造模(Ala-Kokko L, Pihlajaniemi T, Myers JC et al.Gene expression of type I ,III and IV collagens in hepatic本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】

【专利技术属性】
技术研发人员：刘平，仝欣，孙明瑜，陆雁，陈高峰，刘佳，李风华，刘成海，胡义扬，徐列明，
申请(专利权)人：上海中医药大学附属曙光医院，上海中医药大学，
类型：发明
国别省市：