评价慢性肝病的疾病严重性指标制造技术

本文提供使用非侵入性肝功能测试结果评价患者中的慢性肝病的疾病严重性指标(DSI)。DSI源白基于肝血流的非侵入性肝功能测试结果。在方法中使用DSI用于预测临床结果，预测对于抗病毒治疗的响应和评价慢性肝病的进展。本文提供了诊断三个不同类别的患有原发性硬化性胆管炎(PSC)的患者的非侵入性方法。该方法可用于诊断PSC患者为慢速进展者、中速进展者和快速进展者。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】评价慢性肝病的疾病严重性指标本申请于2013年11月12日作为PCT国际专利申请提交，并且要求2012年11月12日提交的美国临时申请号61/725,292的优先权，后者通过引用并入本文。关于联邦赞助的研究或开发的声明本专利技术由国立卫生研究所在合同号N01-DK-9-2327下通过政府支持进行的。政府在本专利技术中具有某些权利。
技术介绍

在评价患者中的慢性肝病中有用的疾病严重性指标(DiseaseSeverityIndex，DSI)源自基于肝血流的一个或多个肝功能测试结果。DSI用于许多慢性肝病中的患者评价的方法中。还提供非侵入性方法来诊断三个不同类别的患有原发性硬化性胆管炎(PrimarySclerosingCholangitis，PSC)的患者。所述方法可以用于将PSC患者诊断为慢速进展者、中速进展者和快速进展者。相关技术描述直到现在，在肝活组织检查的纤维化分期被认为是作为用于患有慢性肝病的患者中的临床结果的替代的金标准。几个研究已经证明，纤维化的严重性而不是脂肪变性，预测临床结果的未来风险。遗憾地，纤维化的分期活组织检查的精确性受到取样误差和组织病理学解释变化两者的损害。此外，活组织检查是侵入性的，昂贵的，而不被患者接受，并伴随有显著的风险，包括威胁生命的并发症或甚至死亡的风险。肝活组织检查的备选方案是需要的。慢性肝病。估算表明，3000万以上的美国人可能会受到慢性肝病影响。慢性肝病(Chronicliverdiseases，CLDs)包括慢性丙型肝炎(chronichepatitisC，CHC)、慢性乙型肝炎、酒精性肝病、酒精性脂肪肝炎(AlcoholicSteatoHepatitis，ASH)以及非酒精性脂肪肝病(Non-AlcoholicFattyLiverDisease，NAFLD)，其可以从相对良性的称为脂肪变性的简单脂肪肝发展到更严重的非酒精性脂肪肝炎(Non-AlcoholicSteatoHepatitis，NASH)、自身免疫性肝病、隐源性肝硬化(cryptogeniccirrhosis)、血色素沉着(hemochromatosis)、威尔逊病(Wilson’sdisease)、α-1-抗胰蛋白酶缺乏(alpha-1-antitrypsindeficiency)、原发性硬化性胆管炎(PSC)和其它胆汁淤积性肝病(cholestaticliverdiseases)。全部肝病具有由炎症、纤维化积累和门静脉循环改变促使疾病进展的共同病理生理特征。涉及门静脉血流的非侵入性评价的测试对于具有或怀疑具有任何慢性肝病的患者是合乎需要的。原发性硬化性胆管炎。原发性硬化性胆管炎(PSC)是进展性肝病，其导致肝损伤并最终导致肝衰竭。PSC表现不可阻挡的进展，但进展速率在患者之间不同。慢性炎症导致胆管的硬化和结疤。肝移植是PSC的唯一已知的疗法，但移植通常预留给患有严重肝损害的患者。患者护理包括减少PSC并发症的体征和症状。PSC病理生理学的特点是门静脉纤维化，与肝病的其它病因相比，其更早在疾病上导致门静脉高血压(portalhypertension，PHTN)。PSC疾病严重性评价缺乏金标准，因为肝活组织检查具有显著抽样误差且不再推荐。肝静脉压力梯度(HepaticVenousPressureGradient，HVPG)是侵入性的，昂贵的和不实用的，并且实际建立临床模型来评价晚期疾病。在PSC患者中进行先前公开的肝功能测试SHUNT、门静脉HFR和STAT，如Everson等于2012年5月30日提交的US13/484083，将其通过引用并入本文。虽然这些测试可能描绘疾病严重性，但仍有对于用于诊断PSC进展速率的精确非侵入性方法的未满足的需要。两个已知的肝功能试验，门静脉HFR(Portalhepaticfiltrationrate，门静脉肝滤过率，FLOW)测试和SHUNT测试，已被用于精确测量门静脉血流并且使用大量患有慢性丙型肝炎的患者预先验证。用于患有慢性丙型肝炎的患者中肝功能的门静脉HFR和SHUNT测试公开在本专利技术人的在先申请中。门静脉HFR(FLOW)测试，精确测量来自最低限度为5个血样的门静脉血流，所述血样是在氘化胆酸盐的口服剂量以后90分钟的时期取得的。门静脉HFR(FLOW)测试公开在Everson，US2010/0055734，用于诊断和介入肝病症的方法(MethodsforDiagnosisandInterventionofHepaticDisorders)，2009年9月11日提交，将其通过引用并入本文。SHUNT(分流)测试，包括同时施用静脉内剂量的13C-胆酸盐和口服剂量的氘化胆酸盐。SHUNT测试可以用于测量门静脉血流，和全身肝血流并且因此确定门静脉-全身分流的量。SHUNT测试公开在Everson等，US2008/0279766，用于诊断和介入肝病症的方法(MethodsforDiagnosisandInterventionofHepaticDisorders)中，2006年1月26日提交，将其通过引用并入本文。用于估计门静脉血流的测试也可用于其它慢性肝病。称为STAT测试的第三种测试是用于估计门静脉血流和肝功能的筛查方法。STAT测试公开在Everson等，US13/484,083中，2012年5月30日提交，将其通过引用并入本文。STAT测试意欲筛查目的并且与FLOW和SHUNT测试联合使用以监测肝血流和肝功能。例如，用STAT筛查测试结果在截止值水平以上的患者经受更综合的门静脉HFR和SHUNT测试以监测患者中的肝血流和肝功能。门静脉HFR(FLOW)、SHUNT和STAT测试目前用于限定患有慢性丙型肝炎和其它慢性肝病的患者中的疾病严重性。已经建立起多个截止点用于追踪特定疾病的疾病进展和评价对于治疗的反应。然而，还没有开发出用于任何慢性肝病的具有实用性的严重性通用指标。门静脉HFR和SHUNT测试是用于大量临床应用的评价肝功能的有价值的工具，所述临床应用例如，选择应当接受抗病毒治疗的患有慢性乙型肝炎的患者；选择应当接受抗病毒治疗的慢性丙型肝炎患者；评价患有肝细胞癌(hepatocellularcarcinoma，HCC)的患者正在评估肝切除术的肝功能失代偿的风险；识别等候名单上的具有低MELD(ModelforEnd-stageLiverDiseasescore，终末期肝病评分的模型)的患者在等候器官捐献者时处于死亡高风险的亚组；作为临床试验中的终点；在儿科群体中替代肝活组织检查；同种移植功能的跟踪；测量活体捐赠者的功能恢复；和测量胆汁淤积性肝病(PSC，原发性硬化性胆管炎)的功能损伤。虽然已经对于特定病症开发了用于FLOW和SHUNT测试的多个截止点，但是可应用于肝疾病中的数种临床病况的疾病严重性指标(DSI)的开发显然是需要的。专利技术概述在一些实施方案中，提供疾病严重性指标(DSI)用于监测患者中慢性肝病的方法。DSI从基于肝血流量的肝功能测试结果得出。DSI在许多慢性肝病中用于监控治疗和评价疾病严重性的方法中使用。在一些实施方案中，提供了用于确定患者中疾病严重性指标(DSI)值的方法，所述方法包括(a)获得具有或处在慢性肝病风险中的患者的一种本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种用于确定患者中的疾病严重性指标(DSI)值的方法，所述方法包括：(a)获得患有慢性肝病或处于慢性肝病风险中的患者中的一个或多个肝功能测试值，其中所述一个或多个肝功能测试值是从选自由SHUNT、门静脉肝滤过率(门静脉HFR)和全身肝滤过率(全身HFR)组成的组中的一个或多个肝功能测试获得的；和(b)采用疾病严重性指标方程(DSI方程)获得患者中的DSI值，其中所述DSI方程包括一个或多个项和常数以获得DSI值，其中：所述DSI方程的至少一项独立地表示来自步骤(a)的患者中的肝功能测试值或数学变换的来自步骤(a)的患者中的肝功能测试值；和所述DSI方程的至少一项乘以特异于所述肝功能测试的系数。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2012.11.12 US 61/725,2921.用于获得一个或多个肝功能测试值的可区别的胆酸盐化合物在制备用于确定患者中的疾病严重性指标值的用于肝功能测试的溶液中的用途，其中所述可区别的胆酸盐化合物用于获得患有慢性肝病或处于慢性肝病风险中的患者中的一个或多个肝功能测试值，其中所述一个或多个肝功能测试值是从选自由SHUNT、门静脉肝滤过率和全身肝滤过率组成的组中的一个或多个肝功能测试获得的；和疾病严重性指标方程被用于获得患者中的疾病严重性指标值，其中所述疾病严重性指标方程包括一个或多个项和常数以获得疾病严重性指标值，其中：所述疾病严重性指标方程的至少一项独立地表示患者中的肝功能测试值或数学变换的患者中的肝功能测试值；和所述疾病严重性指标方程的至少一项乘以特异于所述肝功能测试的系数，其中疾病严重性指标方程包括：疾病严重性指标=A(SHUNT)+B(loge门静脉肝滤过率)+C(loge全身肝滤过率)+D，其中SHUNT是患者中的SHUNT测试值(%)，门静脉肝滤过率是作为mL/min/kg的患者中的门静脉肝滤过率测试值，其中kg是患者的体重，全身肝滤过率是作为mL/min/kg的患者中的全身肝滤过率值，其中kg是患者的体重，A是SHUNT系数，B是门静脉肝滤过率系数，C是全身肝滤过率系数，和D是常数，其中患者中的SHUNT、门静脉肝滤过率和全身肝滤过率测试值是在同一天获得的。2.权利要求1的用途，其中常数是介于5和125之间的正数。3.权利要求1的用途，其中SHUNT系数是介于0和正25之间的数，门静脉肝滤过率系数是介于0和负25之间的数，和全身肝滤过率系数是介于0和负25之间的数。4.权利要求1的用途，其中患者中的慢性肝病是慢性丙型肝炎(CHC)，慢性乙型肝炎，酒精性肝病，酒精性脂肪肝炎(ASH)，非酒精性脂肪肝病(NAFLD)，非酒精性脂肪肝炎(NASH)，自身免疫肝病，隐源性肝硬化，血色素沉着，威尔逊病，α-1-抗胰蛋白酶缺乏，或原发性硬化性胆管炎。5.权利要求1的用途，其中所述疾病严重性指标方程是：疾病严重性指标=5.34(SHUNT)–6.65(loge门静脉肝滤过率)–8.57(loge全身肝滤过率)+44.66。6.权利要求1的用途，其中所述疾病严重性指标方程是：疾病严重性指标=5.75(SHUNT)–7.22(loge门静脉肝滤过率)–8.45(loge全身肝滤过率)+50。7.权利要求6的用途，其中所述患者中的慢性肝病是慢性丙型肝炎、非酒精性脂肪肝病或原发性硬化性胆管炎。8.权利要求1的用途，其中所述慢性肝病是慢性丙型肝炎并且所述疾病严重性指标方程是：疾病严重性指标=9.84(SHUNT)–12.36loge(门静脉肝滤过率)+50.5。9.权利要求1的用途，其中患者中的SHUNT测试值由下列方法确定，所述方法包括：(a)口服施用第一可区别的胆酸盐化合物剂量，即剂量口服给患者并且同时静脉内共施用第二可区别的胆酸盐化合物剂量，即剂量静脉内给患者，之后接收从患有PSC的患者收集的多个血液或血清样品，其中已经在跨越施用以后的一段时间的间隔收集了样品；(b)将每一个样品中的第一和第二可区别胆酸盐的浓度定量；(c)包括使用模型拟合可区别的胆酸盐清除率曲线的计算机算法曲线，从每个样品中的第一可区别的胆酸盐化合物的浓度生成个体化的口服清除率曲线，并计算个体化的口服清除率曲线下的面积，即AUC口服；(d)使用拟合到模式静脉内第二可区别的胆酸盐清除率曲线的计算机算法曲线从每个样品中的第二可区别胆酸盐化合物的浓度生成个体化的静脉内清除率曲线，并且计算个体化的静脉内清除率曲线下的面积即AUC静脉内；和(e)使用下式计算患者中的shunt值：AUC口服/AUC静脉内×剂量静脉内/剂量口服×100%。10.权利要求9的用途，其中第一可区别的胆酸盐化合物是第一稳定同位素标记的胆酸盐，并且第二可区别的胆酸盐化合物是第二稳定同位素标记的胆酸盐。11.权利要求10的用途，其中所述第一和第二稳定同位素标记的胆酸盐选自2,2,4,4-d4胆酸盐和24-13C-胆酸盐。12.权利要求9的用途，其中已经在施用以后的2至7个时间点的间隔从所述患者收集了样品。13.权利要求9的用途，其中已经在施用以后的5、20、45、60和90分钟从所述患者收集了样品。14.权利要求9的用途，其中已经在跨越从施用时间到...

【专利技术属性】
技术研发人员：格雷戈里·托马斯·埃弗森，史蒂夫·马克·赫姆基，
申请(专利权)人：科罗拉多州立大学董事会法人团体，
类型：发明
国别省市：美国;US