本发明专利技术公开了一种长春碱的制备方法，包括：以脱水长春碱为起始原料，在含氧的三氯化铁（ＦｅＣｌ３·６Ｈ２Ｏ）和草酸铵的水溶液中与氢化物反应，所得产物经柱层分离、成盐等工艺过程制得长春碱硫酸盐，纯度≥６０％（ＨＰＬＣ），收率（Ｗ／Ｗ）约４５％。该方法工艺简单、成本合理，为长春碱原料的生产提供了一种新的途径，具有很好的产业化应用价值。
【技术实现步骤摘要】
本专利技术涉及。
技术介绍
长春碱(Vinblastine)是夹竹桃科植物长春花(Catharanthus Roseus)中所含生物碱中的一种，具有明显的抗肿瘤活性，其硫酸盐在临床上用于何杰金氏病、恶性淋巴肿瘤及睾丸肿瘤，也用于治疗绒毛膜上皮癌与乳腺癌。此外，长春碱还用于长春碱类抗肿瘤药物硫酸长春新碱(Vincristine Sulfate)、 硫酸长春地辛(Vindesine Sulfate)、酒石酸长春瑞滨(Vinorebine Ditartrate)生产用的起始原料。目前，长春碱原料的生产仍然采用植物提取的方法，即用植物长春花(干草或鲜草)，通过酸水浸渍、溶剂萃取、成盐干燥等工序制得。产品名称为长春花总碱硫酸盐，含量彡 50% (HPLC)。由于长春花植物中长春碱含量极低，用提取方法生产长春碱原料，其收率(W/W) — 般只有0.08、. 1%0 (对干草计)，甚至更低，需要耗用大量的长春花植物资源，产量不大。长期以来，人们一直没有停止过对长春碱及其衍生物合成方法的研究，包括化学全合成、半合成，生物技术等，但都不理想，不适合工业化生产。本专利技术以脱水长春碱(Anhydrovinblastine)为起始原料，在三价铁离子(Fe3+)和氧存在的条件下，与氢化物反应，制得长春碱，其硫酸盐含量> 60% (HPLC)，收率约为45% (W/W)。可用于生产长春碱类抗肿瘤药物的起始原料，为长春碱原料的生产提供一条新的途径。
技术实现思路
本专利技术的目的在于针对目前长春花植物资源及长春碱原料生产技术状况，提供，为长春碱原料生产开辟一条新的途径，以充分利用现有的植物资源， 提高经济效益。为实现上述目的，本专利技术采用如下技术方案本专利技术的长春碱的制备方法是以脱水长春碱为原料，经转化、柱层析、成盐等过程制得长春碱硫酸盐，反应式如下本专利技术的长春碱制备方法包括以下步骤(1)脱水长春碱的转化；(2)长春碱的柱层析；(3)长春碱硫酸盐的制备。在上述长春碱的制备方法中，所述步骤(1)为将脱水长春碱溶于含无机酸的水溶液中，冰盐浴冷却，搅拌下加入三氯化铁、草酸铵，通入空气，使成含氧的反应混合液，然后与氧化物反应。反应毕，用氨水将反应混合液调至碱性，用疏水性有机溶剂萃取。所得萃取液经减压浓缩至干，抽松，得到富含长春碱的抽松物。在上述长春碱的制备方法中，所述脱水长春碱，其纯度> 85% (HPLC);无机酸为硫酸，也可用盐酸；氢化物为硼氢化钠，也可用硼氢化钾；疏水性有机溶剂为三氯甲烷，也可以用二氯甲烷或乙酸乙酯。在反应中，各反应物的配比为脱水长春碱10%硫酸饮用水三氯化铁草酸铵硼氢化钠氨水=Ig 0. 9ml :500ml :9. 2g :9. 6g :0. 9g :10ml反应条件的控制通入空气0. 5^1. 0小时，反应液温度0士5°C ；与氢化物反应时间0. 5-1.0小时；温度0士2°C。在上述长春碱的制备方法中，所述步骤(2)操作方法为将富含长春碱的抽松物溶于Γ2倍量的三氯甲烷中，湿法上柱，缓缓加到预先准备好的层析柱中(填料为20(Γ300目层析用硅胶，用量2(Γ30倍)，然后用三氯甲烷-甲醇梯度洗脱，分别收集含脱水长春碱、长春碱的流份，减压浓缩至干后分别得到脱水长春碱和长春碱的混合物。在上述长春碱的制备方法中，所述步骤(3)操作方法为将富含长春碱的抽松物溶于10倍量(W/V)无水乙醇中，溶解后缓缓加入5%硫酸-乙醇溶液，调ΡΗ3. 5-4. 0，室温放置。析出结晶后于冰箱(8-10°C)放置过夜。过滤，结晶用适量冰冷无水乙醇洗涤。真空干燥，制得淡黄或类白色长春碱硫酸盐，含量> 60% (HPLC)，收率(W/W)约为45% (对脱水长春碱计)。在上述长春碱的制备方法中，所述的真空干燥，其操作条件为温度60°C，压力-0. 095MPa，干燥时间为2 4小时。与现有技术相比，本专利技术具有以下特点1、本专利技术以脱水长春碱为起始原料，经转化、柱层析、成盐制得长春碱硫酸盐，其方法简单、成本合理，具有很好的产业化应用价值；2、用本专利技术中方法制得的长春碱硫酸盐，其含量>60% (HPLC)，产品质量与长春花植物提取方法生产的长春花总碱硫酸盐相同，可作为长春碱类抗肿瘤药物生产用原料；3、本专利技术所用脱水长春碱，是由文多林(Vindoline)和长春质碱酒石酸盐(Catharanthinetartrate)经偶合反应而制得，其反应式如下权利要求1.，其特征在于包括以下步骤(1)脱水长春碱的转化；(2)长春碱的柱层析；(3)长春碱硫酸盐的制备。2.如权利要求1所述的长春碱的制备方法，其特征在于，所述步骤(1)为将脱水长春碱溶于含无机酸的水溶液中，冰盐浴冷却，搅拌下加入三氯化铁和草酸铵，通入空气，使成含氧的反应混合液，然后与氢化物反应；反应毕，加入氨水，使反应混合液呈碱性；用疏水性有机溶剂萃取，减压浓缩至干，得到富含长春碱的抽松物。3.如权利要求2所述的长春碱的制备方法，其特征在于，所述无机酸为硫酸或盐酸；所述氢化物为硼氢化钠或硼氢化钾；所述萃取用的疏水性有机溶剂为三氯甲烷、二氯甲烷或乙酸乙酯。4.如权利要求2所述的长春碱的制备方法，其特征在于，所述步骤(1)中反应物的配比为脱水长春碱10%硫酸饮用水三氯化铁草酸铵硼氢化钠氨水=Ig :0. 9ml 500ml 9. 2g :9. 6g :0. 9g :10ml ；反应条件的控制通入空气，温度0 士 5 °C，时间0. 5 -1. 0 h ；与氢化物反应时间 0. 5-1. 0h，加氨水温度彡25°C，搅拌时间10分钟。5.如权利要求1所述的长春碱的制备方法，其特征在于，所述步骤(2)为将富含长春碱的抽松物溶于广2倍体积的三氯甲烷中，湿法上柱，缓缓加到预先准备好的层析柱中，填料为20(Γ300目层析用硅胶，用量2(Γ30倍，然后用三氯甲烷-甲醇梯度洗脱，分别收集含脱水长春碱、长春碱的流份，减压浓缩至干后分别得到脱水长春碱和长春碱混合物。6.如权利要求1所述的长春碱的制备方法，其特征在于，步骤(3)包括如下步骤将富含长春碱抽松物溶于无水乙醇中，室温下缓缓加入硫酸-乙醇溶液，析出结晶后于冰箱 8-10°C放置过夜；过滤，结晶用冰冷无水乙醇洗涤；真空干燥，制得长春碱硫酸盐。7.如权利要求6所述的长春碱的制备方法，其特征在于，所述硫酸-乙醇溶液的浓度为 5% (V/V)；溶解抽松物的无水乙醇，其用量为抽松物的10倍(W/V)；如权利要求6所述的长春碱的制备方法，其特征在于，所述的真空干燥的操作条件为 温度60°C，压力-0. 095MPa，干燥时间为2 4小时。全文摘要本专利技术公开了，包括以脱水长春碱为起始原料，在含氧的三氯化铁(FeCl3·6H2O)和草酸铵的水溶液中与氢化物反应，所得产物经柱层分离、成盐等工艺过程制得长春碱硫酸盐，纯度≥60%(HPLC)，收率(W/W)约45%。该方法工艺简单、成本合理，为长春碱原料的生产提供了一种新的途径，具有很好的产业化应用价值。文档编号C07D519/04GK102372731SQ20111037835公开日2012年3月14日 申请日期2011年11月24日 优先权日2011年11月24日专利技术者冯锦玲, 林英昌, 陈日星 申请人:本文档来自技高网...
【技术保护点】
１．一种长春碱的制备方法，其特征在于包括以下步骤：（１）脱水长春碱的转化；（２）长春碱的柱层析；（３）长春碱硫酸盐的制备。
【技术特征摘要】
【专利技术属性】
技术研发人员：林英昌，
申请(专利权)人：广州瑞尔医药科技有限公司，
类型：发明
国别省市：81
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