本发明专利技术涉及鉴定ABCB1基因、ABCB4基因或其组合中一种或多种拷贝数增益的存在或不存在，鉴定对于接受作为单一疗法或作为组合疗法的部分的Aurora激酶抑制剂疗法合格的患者，并且监控患者对于此种疗法的应答。
【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本专利技术涉及在关于选择用一种或多种Aurora激酶B抑制剂的癌症疗法的患者分类中有用的诊断测定。具体地，本专利技术涉及鉴定ABCBl基因、ABCB4基因或其组合中一种或多种拷贝数增益(gain)的存在或不存在，鉴定对于接受作为单一疗法或作为组合疗法的部分的Aurora激酶抑制剂疗法合格的患者，并且监控对于此种疗法的患者应答。背景Aurora激酶家族是一组高度相关的丝氨酸/苏氨酸激酶，其充当有丝分裂的关键调节剂。3种Aurora激酶在哺乳动物细胞中表达。这些Aurora激酶是Aurora A、Aurora B和 Aurora C。这些Aurora激酶各自显示不同的亚细胞定位且发挥独特作用(参见，Carmena Μ. E. W.，Nat. Rev. Mol. Cell Biol.，4:842-854 (2003)和(Ducat，D. Ζ. Y.，Exp. Cell Tfes. , 301:60-67 (2004))。具体地，Aurora A定位于纺锤极且在两极纺锤体形成中具有关键作用(参见 Marumoto，T. Z. D.，等人，Rev.542-50 (2005))。Aurora B，染色体过客蛋白质，定位于早期有丝分裂中的着丝粒，并且随后定位于后期中的纺锤体中间区。Aurora B是有丝分裂组蛋白H3磷酸化、染色体双向定向(biorientation)、纺锤体装配限制点和胞质分裂所需的(Andrews，P. D.，等人，Curr. Opin. Cell BioL，15:672-683(2003))。AuroraC也是染色体过客蛋白质，并且在正常细胞中，其表达局限于睾丸，在其中它主要在雄性配子发生中起作用。因为Aurora激酶在有丝分裂中发挥基本功能，所以相当大的注意力已给予靶向这个激酶家族用于癌症疗法。几种小分子抑制剂已得到开发，包括 Hesperadin、ZM447439、VX-680/MK0457、AZD1152 和 MLN8054 (参见，Ditchfield，C，J. V.，等人，7； Cell Biol. , 161:267-280 (2003)，Harrington，Ε. Α.，等人，Med. , 10:262-267(2004)，Hauf，S.，等人，7；Cell Biol.，161:281-294 (2003)，Manfredi，Μ. G.，等人， Natl. Acad. Sci. , USA, 104:4106-4111 (2007))。AZDl 152是新乙酰苯胺取代的吡唑-氨基喹唑啉前体药物，其在人血浆中快速转变为活性药物 AZD1152 HQPA(参见，Mortlock，A. A.，等人，7； Med. Chem. , 50:2213-2224 (2007))。与 Aurora A 相比较(Ki 1369 nM)，AZD1152 HQPA 是 Aurora B 的高度有效和有选择性的抑制剂(Ki 0.36 nM)，并且针对50种其他激酶的实验对象组是无活性的。AZD1152 有效抑制人结肠、肺和血液学肿瘤异种移植物在免疫缺陷小鼠中的生长。用ASH152静脉内处理的荷有SW620结肠直肠肿瘤的无胸腺大鼠中的详细药物动力学分析揭示肿瘤中的表型事件的时间顺序组蛋白H3磷酸化的瞬时抑制，具有如DNA的细胞积累，随后为多倍体(Mn DNA)细胞比例中的增加。组织学分析已显示与AZD1152处理的肿瘤中细胞凋亡中的增加同时的异常细胞分裂，即，观察到骨髓的增殖抑制所继发的瞬时的骨髓抑制，尽管这种作用在AZD1152处理停止后是完全可逆的(参见，Wilkinson, R. W.，等人，Clin. Cancer Res. , 13:3683-3688 (2007))。在癌症化学疗法中面对的主要障碍是肿瘤对于细胞毒剂，甚至对于肿瘤细胞从未暴露于其的药物的交叉抗性的发展。这种表型称为多药耐性(MDR)，在用抗癌药物治疗后频繁观察到。虽然关于MDR的分子基础经常是复杂的，但ATP结合盒(ABC)转运蛋白超家族成员的上调已作为由肿瘤细胞利用的核心、细胞自主性机制出现，以逃避在第一线和第二线治疗标准中普遍的化学治疗药物的活性。因为先前化学疗法已失败的个体是最可能接受更新的实验医学的那些，所以MDR易感性代表肿瘤学中的药物开发中的重大障碍。原型ABC转运蛋白，多药耐性1 (MDR1 ；也称为P-糖蛋白或P-gp ；由基因ABCBl编码)由2个跨膜结构域和2个核苷酸结合结构域组成，其通过ATP的水解转运溶质逆着浓度梯度进入细胞外间隙内。其他ABC转运蛋白例如乳腺癌抗性蛋白质(BRCP，其由基因ABCG2编码)作为半转运蛋白表达，并且二聚化以产生成熟的功能单位。尽管BRCP对于针对化学疗法的抗性的贡献仍不明了，但MDRl的上调已是具有急性髓细胞性白血病(AML)或骨髓异常增生综合征的个体中化学疗法失败和低存活的一致地预兆(Pallis，M. R. N. ,Leukemia, 18:1927-1930 (2004) 和 van der Holt，B. L. B.，等人，拟oot/，106 2646-2654 (2005))。此外，MDRl 已与 31 个乳腺癌试验的元分析(meta-analysis)中对于化学疗法的应答减少相关(参见，Trock, B. J.， 等)k，J. Natl. Cancer Inst. ,89:917-931 (1997))。因此，在抑制或调节一种或多种 ABC 转运蛋白的物质开发中已投入相当大的努力。事实上，这类第二代和第三代抑制剂待作为化学致敏剂(chemosensitizer)在临床试验中评价(Bates，S. F.，等k，Nomrtis Found. Symp. , 83-96 (2002))。尽管AZD1152已显示希望的临床前功效且在AML和实体瘤中的I/II期临床试验中评价，但关于发展对于AZD1152的抗性的潜力仍未探究。因此，本领域需要鉴定对于用Aurora激酶B抑制剂治疗的受试者赋予肿瘤细胞抗性的基因，并且使用得自这些基因的信息，例如由这些基因围绕的蛋白质的上调或下调，以开发用于测定或分类患者对于用 Aurora激酶B抑制剂的治疗是否合格的诊断方法，和用于就药物抗性的发展监控患有癌症且用一种或多种Aurora激酶B抑制剂治疗的患者的方法。概述在第一个方面，本专利技术涉及对于用Aurora激酶B抑制剂的治疗的合格性分类患者的方法。该方法包括步骤a)提供来自患者的测试样品；b)测定关于在染色体基因座7q21.1的ABCBl基因的拷贝数增益的存在或不存在；和c)基于关于在染色体基因座7q21.1的ABCBl基因的拷贝数增益的存在或不存在，将患者分类为对于接受用Aurora激酶B抑制剂的治疗是合格的。在第二个方面，本专利技术涉及对于用Aurora激酶B抑制剂的治疗的合格性分类患者的方法。该方法包括步骤a)提供来自患者的测试样品；b)测定关于在染色体基因座7q21.1的ABCB4基因的拷贝数增益的存在或不存在；和c)基于关于在染色体基因座7q21. 1的ABCB4基因的拷贝数增益的存在或不存在，将患者分类为对于接受用Aurora激酶B抑制剂的治疗是合格的。 在上述2本文档来自技高网...
【技术保护点】
１．一种对于用Ａｕｒｏｒａ激酶Ｂ抑制剂的治疗的合格性分类患者的方法，所述方法包括步骤：ａ）提供来自患者的测试样品；ｂ）测定关于（１）在染色体基因座７ｑ２１．１的ＡＢＣＢ１基因或（２）在染色体基因座７ｑ２１．１的ＡＢＣＢ４基因的拷贝数增益的存在或不存在；和ｃ）基于关于（１）在染色体基因座７ｑ２１．１的ＡＢＣＢ１基因或（２）在染色体基因座７ｑ２１．１的ＡＢＣＢ４基因的拷贝数增益的存在或不存在，将所述患者分类为对于接受用Ａｕｒｏｒａ激酶Ｂ抑制剂的治疗是合格的。
【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...
【专利技术属性】
技术研发人员：D塞米扎洛夫，J沙，J郭，M安德森，
申请(专利权)人：D塞米扎洛夫，J沙，J郭，M安德森，
类型：发明
国别省市：US
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