坏死性凋亡的小分子抑制剂制造技术

本发明专利技术描绘了一系列抑制肿瘤坏死因子α（ＴＮＦ－α）诱发的坏死性凋亡的杂环化合物。本发明专利技术的杂环化合物由式（Ｉ）－（ＶＩＩＩ）以及化合物（１）－（７）、（１３）－（２６）、（２７）－（３３）、（４８）－（５７）和（５８）－（７０）描述。这些坏死性凋亡抑制剂显示出抑制ＴＮＦ－α在人类ＪｕｒｋａｔＴ细胞的ＦＡＤＤ缺失变体中诱发的坏死性凋亡。本发明专利技术还描绘了以坏死性凋亡抑制剂为特色的药物组合物。本发明专利技术的化合物还可用于治疗坏死性凋亡很可能起重要作用的疾病。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本专利技术涉及化合物和细胞死亡，特别是通过坏死和坏死性凋亡的细胞死亡，以及小分子对其的调节作用。
技术介绍
在很多疾病中，细胞死亡是通过凋亡和/或坏死途径介导的。虽然关于控制凋亡的作用机制已经了解了很多，但是坏死的控制并没有同样清楚。了解细胞中坏死和凋亡二者的调节机制对于能够治疗诸如神经变性病、中风、冠心病、肾病和肝病等病症是至关重要的。 充分了解坏死和凋亡的细胞死亡途径对于治疗艾滋病和与艾滋病有关的病症，例如视网膜坏死，也是有重要意义的。传统上根据形态特征将细胞死亡分成凋亡或坏死(Wyllie等，Int. Rev. Cytol. 68:251 (1980))。细胞死亡的这两种模式最初还被认为分别通过可调的(依赖胱冬酶的)和不可调的过程发生。但是最近的研究证实，造成这两种表型的根本的细胞死亡机制要复杂得多，并且在一些情形是相互关连的。另外，导致坏死的条件既可以由可调的依赖胱冬酶的过程，也可以由不可调的过程发生。近来描述了一种可调的不依赖胱冬酶的细胞死亡途径，其具有与坏死相似的形态特征，被称作坏死性凋亡(necroptosis) (Degterev 等，Nat. Chem. Biol. 1:112(2005))。 这种细胞死亡方式能够由各种刺激(例如TNF- α和Fas配体)引发，发生在一系列细胞类型中(例如，单核细胞、成纤维细胞、淋巴细胞、巨噬细胞、上皮细胞和神经元)。坏死性凋亡在涉及细胞过度应激、快速能量丧失和大量氧化物种产生的病理条件下的细胞死亡中可以起重要作用，在一些情形是主要模式，此时依赖于高能量的凋亡过程不起作用。能够抑制坏死性凋亡的低分子量分子的鉴别和优化会有助于阐明其在疾病的病理生理学中的作用，并能提供用于抗坏死性凋亡治疗的化合物(即，坏死性凋亡抑制剂 (necrostatins)).发现能阻止不依赖胱冬酶的细胞死亡(即，坏死或坏死性凋亡)的化合物还会为其中发生坏死的病症的治疗或预防提供有用的治疗药物。这些化合物和方法会特别适用于治疗神经变性病、缺血性脑和心脏损伤以及头创伤。专利技术概要本专利技术的特色是一系列抑制肿瘤坏死因子α (TNF-α )诱发的坏死性凋亡的杂环衍生物。本专利技术的特色还在于以necrostatins为特点的药物组合物。本专利技术的化合物和组合物还可用于治疗坏死性凋亡可能起重要作用的疾病。在第一个方面，本专利技术的特色是具有下式结构的化合物权利要求1.具有下式结构的化合物或其任何可药用的盐或溶剂化物，或其任何立体异构体，其中各 Rm、RH2、RH3、RH4、RH5、^Hl0λ ^Hl 7 λ λ Zhi、ZH2 和η与对式⑴的定义相同； Xh2独立地选自0、S或NRh9 ；Rhi> Rh2> Rh3> Rh4和Rh5各自独立地选自H，卤素，氰基，硝基，叠氮基，任选取代的CV6烷基，任选取代的C2_6烯基，任选取代的C2_6炔基，任选取代的C3,环烷基，任选取代的芳基， 任选取代的杂环基，任选取代的杂芳基，"C(=0)Rm2, -C(=0)ORh12, -C(=0)NRh12Rh13, -C(=S) Rhi2, -C (=s) NRh12Rh13, -C (=NRhi4) Rh12, -C (=NRhi4) NRh12Rh13,或 _ ，或者和Rh3合起来形成一个碳-碳双键； Zhi和^12各自独立地选自单键、0、S或NRmi ；RH9> Rmo> Rhii>RHI2> Rm3> RHi4> RHi5> RHI6和K17各自独立地选自H，任选取代的C1^烷基，任选取代的C3_1(l环烷基，任选取代的芳基，任选取代的杂环基，或任选取代的杂芳基； η是O至6的整数； ο是O或1 ；并且当^11是H，Rh2是H或CO2Me, Rh3是H，Rh4是未取代的苯基或者被选自甲氧基、甲基、氯或氟的1、2或3个取代基取代的苯基，Rh5是CN，Rhio是H，Zhi是S，η是1，Xh2是0，和^12是 NH时，Ι Η17不是H、甲氧基、未取代的2-噻唑基、未取代的苯基、4-甲氧基苯基、4-甲基苯基、 2-乙氧基苯基、4-异丙基苯基、4-氟苯基或2，4，6-三甲基苯基。2.权利要求1的化合物，其中该化合物具有式(I-B)结构或是其任何可药用盐或溶剂化物，或其任何立体异构体，其中Rhi和Rh3各自独立地选自H，卤素，氰基，硝基，叠氮基，任选取代的Cp6烷基，任选取代的C3,环烷基，任选取代的芳基，任选取代的杂环基，任选取代的杂芳基，-C(=0) Rm2' "C (=0) ORm2,或-C (=0) NRh12Rh13,或者和 Rh3 合并形成一个碳 _ 碳双键； Rh4和各自独立地选自任选取代的芳基或任选取代的杂芳基； Rh5 选自 H，CN, -C (=0) ORh12,或-C (=0) NRh12Rh13 ；各&1(1、I H11、I H12和选自H，任选取代的Cp6烷基，任选取代的C3,环烷基，任选取代的芳基，任选取代的杂环基，或任选取代的杂芳基； 4选自单键或S; ^12选自单键或NRhii ；和 )^2是0或S。3.权利要求2的化合物，其中该化合物具有以下结构4.权利要求2的化合物或其任何可药用的盐或溶剂化物，或其任何立体异构体，其中 Rm 禾口 Rh3 是 H。5.权利要求2的化合物或其任何可药用盐或溶剂化物，或其任何立体异构体，其中是CN。6.权利要求2的化合物或其任何可药用盐或溶剂化物，或其任何立体异构体，其中Rhio 是 H07.权利要求2的化合物或其任何可药用盐或溶剂化物，或其任何立体异构体，其中^11是So8.权利要求2的化合物或其任何可药用盐或溶剂化物，或其任何立体异构体，其中Zh2 是NH。9.权利要求2的化合物或其任何可药用盐或溶剂化物，或其任何立体异构体，其中Rh4 是未取代的苯基或有1、2、3、4或5个取代基的苯基。10.权利要求9的化合物或其任何可药用盐或溶剂化物，或其任何立体异构体，其中所述苯基含有选自F、Cl或ORh18的1、2或3个取代基，各I H18独立地选自H或任选取代的C1-6焼基。11.权利要求10的化合物或其任何可药用盐或溶剂化物，或其任何立体异构体，其中所述苯基是2-氟苯基、2-氯苯基、4-氟苯基、4-氯苯基、2-甲氧基苯基、3，4，5-三甲氧基苯基或3，4-二甲氧基苯基。12.权利要求2的化合物或其任何可药用盐或溶剂化物，或其任何立体异构体，其中是任选取代的杂芳基。13.权利要求12的化合物，或其任何可药用盐或溶剂化物，或其任何立体异构体，其中所述的杂芳基选自呋喃、噻吩、吡咯、1，2，3-噻二唑、1，2，4-噻二唑、1，2，3-哪二唑或1，2，5- Hg 二唑、Ig唑、苯并Pg唑、1，2，4-三唑、1，2，3-三唑、苯并三唑、吡啶、嘧啶、吡嗪、喹啉、异喹啉、嘌呤、吡嗪、蝶啶、1，2，3-三嗪、1，2，4-三嗪、1，3，5-三嗪、吲哚、 1,2,4, 5-四嗪、苯并噻吩、苯并噻吩、苯并呋喃、异苯并呋喃和苯并咪唑。14.具有下式结构的化合物15.权利要求14的化合物或其任何可药用盐或溶剂化物，或其任何立体异构体，其中 Rai 禾口 Ra4 是 H016.权利要求14的化合物或其任本文档来自技高网...

【技术保护点】
１．　具有下式结构的化合物或其任何可药用的盐或溶剂化物，或其任何立体异构体，其中各ＲＨ１、ＲＨ２、ＲＨ３、ＲＨ４、ＲＨ５、ＲＨ１０、ＲＨ１７、ＸＨ２、ＺＨ１、ＺＨ２和ｎ与对式（Ｉ）的定义相同；ＸＨ２独立地选自Ｏ、Ｓ或ＮＲＨ９；ＲＨ１、ＲＨ２、ＲＨ３、ＲＨ４和ＲＨ５各自独立地选自Ｈ，卤素，氰基，硝基，叠氮基，任选取代的Ｃ１－６烷基，任选取代的Ｃ２－６烯基，任选取代的Ｃ２－６炔基，任选取代的Ｃ３－１０环烷基，任选取代的芳基，任选取代的杂环基，任选取代的杂芳基，－Ｃ（＝Ｏ）ＲＨ１２，－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲＨ１２，　－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲＨ１２ＲＨ１３，　－Ｃ（＝Ｓ）ＲＨ１２，－Ｃ（＝Ｓ）ＮＲＨ１２ＲＨ１３，　－Ｃ（＝ＮＲＨ１４）ＲＨ１２，　－Ｃ（＝ＮＲＨ１４）ＮＲＨ１２ＲＨ１３，　或－［ＺＨ１－（ＣＲＨ１５ＲＨ１６）ｎ－｛Ｃ（＝ＸＨ２）｝ｏ－ＺＨ２－Ｒ１７］，或者ＲＨ１和ＲＨ３合起来形成一个碳－碳双键；ＺＨ１和ＺＨ２各自独立地选自单键、Ｏ、Ｓ或ＮＲＨ１１；ＲＨ９、ＲＨ１０、ＲＨ１１、ＲＨ１２、ＲＨ１３、ＲＨ１４、ＲＨ１５、ＲＨ１６和ＲＨ１７各自独立地选自Ｈ，任选取代的Ｃ１－６烷基，任选取代的Ｃ３－１０环烷基，任选取代的芳基，任选取代的杂环基，或任选取代的杂芳基；ｎ是０至６的整数；ｏ是０或１；并且当ＲＨ１是Ｈ，ＲＨ２是Ｈ或ＣＯ２Ｍｅ，ＲＨ３是Ｈ，ＲＨ４是未取代的苯基或者被选自甲氧基、甲基、氯或氟的１、２或３个取代基取代的苯基，ＲＨ５是ＣＮ，ＲＨ１０是Ｈ，ＺＨ１是Ｓ，ｎ是１，ＸＨ２是Ｏ，和ＺＨ２是ＮＨ时，ＲＨ１７不是Ｈ、甲氧基、未取代的２－噻唑基、未取代的苯基、４－甲氧基苯基、４－甲基苯基、２－乙氧基苯基、４－异丙基苯基、４－氟苯基或２，４，６－三甲基苯基。...

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...

【专利技术属性】
技术研发人员：J袁，
申请(专利权)人：哈佛大学校长及研究员协会，
类型：发明
国别省市：US