本发明专利技术涉及新颖的取代的二氧代哌啶基邻苯二甲酰亚胺衍生物及其药学可接受的酸加成盐。本发明专利技术也提供了包括本发明专利技术化合物的组合物以及该组合物在治疗可有利地用免疫调节剂治疗的疾病和症状的方法中的应用。
【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】取代的二氧代脈啶基邻苯二甲酰亚胺衍生物相关申请本申请要求2008年11月14日提交的美国临时专利申请第61/114，989号的利益和优先权，并通过引证的方式整体并入本文中。
技术介绍
很多当前的药物受到吸收、分布、代谢和/或排泄(ADME)特性差的困扰，这妨碍了它们更广泛的应用。ADME特性差也是候选药物在临床试验中失败的一大原因。虽然制剂技术和前药策略可以用在一些案例中以改进某些ADME特性，但这些方法经常不能解决存在于很多药物和候选药物的根本的ADME问题。其中的一个问题是快速的代谢，其导致很多本来可以高效治疗疾病的药物太快地从体内清除。针对快速药物清除的一个可能的解决方案是频繁或高剂量给药以达到足够高的药物血清水平。然而，这会引发很多潜在的治疗问题，例如患者对给药方案的依从性较差、较高剂量带来的副作用变得更加严重、和治疗成本增加。在一些经挑选的案例中，代谢抑制剂将与太快清除的药物一起使用。用于治疗HIV 感染的蛋白酶抑制剂类药物便是如此。FDA建议这些药物与利托那韦(ritonavir)——一种典型地负责其新陈代谢的酶细胞色素P450酶3A4(CYP3A4)的抑制剂一起使用，该酶(参见 Kempf,D. J.等人,Antimicrobial agents and chemotherapy, 1997,41 (3) :654-60)。然而， 利托那韦造成有害的影响，并增加了已经必须服用很多不同药物的HIV患者的吃药负担。 相似地，已经将CYP2D6抑制剂奎尼丁加到右美沙芬(dextromethorphan)中，用以降低在假性延髓情绪(pseudobulbar affect)的治疗中右美沙芬中的CYP2D6的快速代谢。然而，奎尼丁具有不必要的副作用，从而大大限制了它在潜在的联合治疗中的应用(参见Wang，L等人，Clinical Pharmacology and Therapeutics，1994，56(6 Pt 1) :659-67 ；禾口FDA在www. accessdata. fda. gov上对奎尼丁的标记)。通常，将药物与细胞色素P450抑制剂结合到一起不是令人满意的用于降低药物清除的策略。CYP酶活性的抑制会影响由其代谢的其他药物的代谢和清除。CYP的抑制会造成其他药物在体内累积而达到毒性水平。用于改进药物代谢特性的一个有潜在吸引力的策略是进行氘修饰。在这个方法中，尝试通过用氘原子替代一个或更多的氢原子以减慢CYP介导的药物代谢。氘是安全、稳定、非辐射的氢的同位素。相比于氢，氘和碳形成更强的键。在经挑选的例子中，氘给予的键强度增加可以对药物的ADME特性带来正面影响，产生改进药物效力、安全性、和/或耐受性的潜在可能。同时，因为氘的大小和形状基本上与氢相同，相比于仅包含氢的原始化学物质，用氘替代氢不会影响药物的生化效能和选择性。在过去的35年中，氘取代对代谢速率上的影响已经在非常小的一部分经核准的药物上得到报道(例如，参见 Blake，MI 等人，J Pharm Sci，1975，64 :367-91 ；Foster, AB，Adv Drug Res 1985，14 卜40 ( "Foster，，)；Kushner，DJ 等人，Can J Physiol Pharmacol 1999,79-88 ；Fisher, MB 等 A, Curr Opin Drug Discov Devel,2006,9 101-09( “Fisher”))。结果是可变且不可预测的。对于一些化合物，氘化造成体内代谢清除降低。对于其他化合物，没有改变代谢。还另外有人证明了代谢清除增加。氘效果的可变性还导致专家质疑或抛弃了氘修饰作为可行的药物设计策略以抑制有害代谢的想法(参见 Foster p. 35 处和 Fisher p. 101 处)。即使当氘原子结合到代谢物的已知位点时，氘修饰对药物的代谢特性的作用也是不可预测的。只有实际制备并检测了氘代药物，才能确定代谢速率是否以及怎样区别于其非氘代的对应物。例如，参见Fukuto等人(J.Med. Chem. 1991, 34, 2871-76) 0很多药物有多个可能发生代谢反应的位点。需要氘取代的位点，以及使对代谢的影响可见的必要的氘化程度，如果有的话，对每一药物都是不同的。本专利技术涉及新颖的取代的二氧代哌啶基邻苯二甲酰亚胺衍生物及其药学可接受的盐。本专利技术还提供包括本专利技术化合物的组合物以及该组合物在治疗可有利地用免疫调节剂治疗的疾病和症状的方法中的应用。来那度胺(lenalidomide)，化学上被称作3_ (4_氨基_1，3_ 二氢氧代_2H_异吲哚-2-基)-2，6-哌啶二酮或者3- (4-氨基-1-氧代1，3- 二氢-2H-异吲哚-2-基)哌啶_2，6- 二酮，及其药学可接受的盐作为免疫调节剂公开。已知来那度胺抑制动物和人类中前炎性细胞因子例如肿瘤坏死因子α (TNF-α)的分泌，并增加抗炎症细胞因子的分泌。 TNF-α水平下降是对很多炎症的、感染的、免疫的、和恶性疾病的治疗有价值的治疗策略 (PCT公开WO 98/03502)。已经证实来那度胺有助于治疗骨髓增生异常综合症引起、并与5q 缺失染色体异常相关的贫血，以及有助于与地塞米松结合使用治疗多发性骨髓瘤。(http//www. fda. gov/cder/foi/label/2006/021880s001. pdf)。来那度胺也用于临床试验，单独地或与其他治疗剂一起，以治疗非何杰金氏淋巴瘤；乳头状和滤泡性甲状腺癌；前列腺癌；慢性淋巴细胞性白血病、淀粉样变性 (amyloidosis)、I型复杂区域疼痛综合征、恶性黑色素瘤、神经根病、骨髓纤维化症、成胶质细胞瘤(glioblastoma)、神经胶质肉瘤(gliosarcoma)、恶性胶质瘤(malignant gliomas)、骨髓性白血病(myelogenous leukemia)、难治性浆细胞肿瘤、慢性粒单核细胞型白血病(chronic myelomonocytic leukemia)、滤泡性淋巴瘤、睫状体和慢性黑色素瘤(ciliary body and chronic melanoma)、虹膜黑色素瘤、周期性两眼间黑色素瘤(recurrent interocular melanoma)、目艮夕卜蔓延黑色素瘤(extraocular extension melanoma)、实体瘤、T细胞淋巴瘤、红系淋巴瘤(erythroid lymphoma)、单核母细胞和单核细胞白血病(monoblastic and monocytic leukemia)、骨髓性白血病(myeloid leukemia)、脑肿瘤、脑脊膜瘤、脊髓瘤、甲状腺癌、外套细胞淋巴瘤、非小细胞型肺癌、卵巢癌、前列腺癌、肾细胞癌、骨髓纤维化症、伯基特氏淋巴瘤、何杰金氏淋巴瘤、大细胞淋巴瘤禾口华氏巨球蛋白血症(Waldenstrom，s macroglobulinemia)。来那度胺和显著的潜在毒性相关，其包括人类出生缺陷；嗜中性白血球减少症； 血小板减少症；深部静脉血栓形成；和肺栓塞。参见(http://WWW. fda. gov/cder/foi/ label/2006/021880s00本文档来自技高网...
【技术保护点】
１．一种式Ｉ的化合物或其药学可接受的盐，其中：每个Ｗ独立地选自氢或氘；每个Ｙ独立地选自氢或氘；每个Ｚ独立地选自氢或氘；且至少一个Ｗ、一个Ｙ或一个Ｚ是氘。
【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...
【专利技术属性】
技术研发人员：R·通，
申请(专利权)人：康瑟特制药公司，
类型：发明
国别省市：US
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