伴随代谢失衡慢性肾病的治疗组合物和治疗方法技术

这里所公开的是治疗慢性肾病和／或代谢失衡的组合物和方法。特别是，这里举例说明的是涉及同时给药ＲＡＳ抑制剂和合用药物的方法，此方法可改善内皮紊乱和内皮ＮＯ。也公开了治疗出现慢性肾病症状以及至少一种代谢失衡症状的患者的方法，例如代谢症状的一种或一种以上诊断标准。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】相关申请本申请要求美国申请号61/106，602(申请日2008年10月19日)为优先权，该美国申请在此被全文引用。
技术介绍
糖尿病目前影响8 %的美国人口，发病率正在上升。糖尿病的一个最显著并发症是产生肾病，后者可发展为末期肾病，需要透析或移植。目前血管紧缩素转移酶抑制剂(ACEI) 和血管紧缩素受体阻滞剂(ARBs)用于治疗糖尿病肾病，好处被认为是在某种程度上单独降低血压的作用H。然而，最近的研究表明，ACE抑制剂和ARBs在延缓1型糖尿病肾病方面没有效果，尽管可以有效地阻碍视网膜病变5。其他团体也报道了 ACE抑制剂在伴随肾病的假原发性2型糖尿病中不起作用6Λ这些观察与ACE抑制剂和ARBs在阻碍糖尿病大鼠肾病中所知的保护作用相反9’1(1。糖尿病肾病中ACE抑制剂不起作用的机制还不清楚。然而，一些接受ACE抑制剂或ARBs的糖尿病肾病患者体内的醛固酮水平反而升高(称之为“胆固醇骤增”)"’12’13。建议在使用ACE抑制剂的过程中，加入醛固酮抑制剂14，但是这些治疗通常被高血钾所限制， 两种治疗合并使用时高血钾较为普遍。本专利技术是基于专利技术人的发现，即，内皮一氧化氮的缺失是造成ACE抑制剂和/或 ARBs在糖尿病肾病中不起作用的潜在因素。本专利技术为提高ACE抑制剂和ARBs在预防和治疗糖尿病肾病中的疗效提供了一种新方法。特别是，基于一系列的发现，揭示在糖尿病状态下ACE抑制剂和ARBs没有响应的机制。新治疗药物的研发通常是基于这些药物在目标疾病动物模型中的疗效。在这方面，已经报道了大量的大鼠和小鼠糖尿病肾病模型。然而，直到最近，没有任何模型与人类糖尿病肾病相像。虽然已经知道1型糖尿病(如链脲霉素感应的糖尿病大鼠)和2型糖尿病模型(如db db小鼠)，但是这些模型仅出现轻度蛋白尿和糖尿病肾病的早期改变，例如 肾小球膜和基底膜增厚。重要的是，这些模型没有出现人类糖尿病肾病观测到的临床表现 (肾病蛋白尿、肾小球滤过率(GFR)的逐步降低)，和组织损伤(肾小球膜溶解、肾小球膜结节、血管病变和肾小管间质疾病)。人类糖尿病肾病好模型的缺乏阻碍了我们对疾病发病机制的理解，并且也使得新治疗的检测变得困难。的确，对糖尿病肾病好模型缺乏的担忧促使 NIH组建团队开发这样一个动物模型15。专利技术者16_19(也见2°)最近采用内皮型一氧化氮合酶缺失的小鼠建立一个动物模型，非常接近人类糖尿病肾病，因此，不能产生内皮一氧化氮。已经显示，当用链脲霉素在这些小鼠体内诱导糖尿病时，它们出现了人类糖尿病肾病的各个方面，包括临床表现(肾病蛋白尿、渐进型肾功能衰竭和早期死亡)，组织表现(包括肾小球膜膨胀、结节和肾小球膜溶解、足状突细胞异常、血管损伤、肾小管间质疾病)，以及分子变化(转化生长因子 β (TGF-β)和血管内皮生长因子(VEGF))表达增加)。据研究者所知，这也是第一个可同时出现视网膜病变和肾病的糖尿病模型。重要的是，这些小鼠的肾病可用胰岛素预防21，有效地降低血压18，与人类内报道的相似。最初期望ACE抑制剂和ARBs在糖尿病肾病模型中起作用，正如在其它模型中显示的9。的确，再次验证了 ACE抑制剂和ARBs可以阻碍注射给药链脲霉素的野生型小鼠出现糖尿病肾病。然而，令研究者惊奇的是，相同的治疗在糖尿病eNOSKO小鼠体内无效。附图说明图1显示ACE抑制剂可有效降低野生型糖尿病(DM)小鼠的血压。图1所显示的是不给予治疗(无TX)、ACE抑制剂依那普利(DM依那普利)，和ARB替米沙坦(DM替米沙坦)的效果。ACE抑制剂和ARB都可以显著降低野生型糖尿病小鼠的血压(BP)。图2显示ACE抑制剂(依那普利)和ARBs (替米沙坦)也可改善野生型糖尿病 (DM)小鼠的肾小球膜肿大(A)和肾小球IV型胶原沉积(B)。这些被认为是糖尿病肾病的早期变化。图3显示ACE抑制剂和ARBs在降低内皮NO缺乏的糖尿病小鼠血压中疗效较差。 3 (A)显示ACE抑制剂和ARBs对非糖尿病eNOSKO小鼠血压的影响，3⑶显示ACE抑制剂和 ARBs对糖尿病eNOSKO小鼠血压的影响。图4显示ACE抑制剂和ARBs在预防eNOSKO小鼠的糖尿病肾病方面没有效果。糖尿病(DM)可引起糖尿病eNOSKO小鼠肾小球膜肿大，而不能被依那普利(C)和替米沙坦⑶ 预防。糖尿病eNOSKO小鼠也出现肾小球膜溶解，伴随肾小球毛细管微动脉瘤(E)和细胞外基质沉积增加(F)。依那普利(G)和替米沙坦(H)都不能预防这些严重的病变。柱20 μ m， 肾小球膜肿大的定量分析(M)确定ACE抑制剂(黑色条)和ARB(灰色条)在野生型糖尿病小鼠体内是有效的，但是在糖尿病eNOSKO小鼠体内无效。柱20μπι。白色柱为没有治疗； 黑色柱为依那普利；灰色柱为替米沙坦。按照方法显示数据。图5为表格，显示ACE抑制剂和ARBs对糖尿病肾病的eNOSKO小鼠的血压和肾功能没有影响。ACE抑制剂和ARBs对野生型糖尿病小鼠的血压和蛋白尿的降低是有效的，并且在非糖尿病eNOSKO小鼠的血压降低也是有效的。然而，ACE抑制剂是无效的，ARAB对血压降低也只是轻微影响，不会显著降低10周糖尿病eNOSKO小鼠的蛋白尿。图6显示血清醛固酮在糖尿病野生型小鼠(A)体内被抑制，但是在糖尿病eNOSKO 小鼠⑶体内没有被ACE抑制剂和ARB抑制。图7为糖尿病eNOSKO小鼠的肾免疫直方图，显示肾小球内醛固酮增加。eNOSKO小鼠，给药依那普利(10mg/kg体重/天；黑色柱)和替米沙坦(ang/kg体重/天；灰色柱)4 周(从6周到10周岁)，用链脲霉素可诱导其患有糖尿病。图8显示提供一氧化氮类似物(亚硝酸盐)可更正eNOSKO小鼠的血压异常。图9为免疫直方图，显示尿酸可引起人大动脉内皮细胞产生氧化应激。绿色荧光是一个采用过氧化物敏感探针，二氯荧光黄乙酰乙酸酯染料测定氧化应激的标记(图9A)。 右边是氧化应激的定量分析，对照为开放柱，尿酸(iaiig/di)为黑色柱，右边为含有香英兰乙酮(一种诱导NADPH氧化酶的氧化物抑制剂)的尿酸(图9B)。图10显示尿酸可引起内皮NO水平降低。显示各种剂量的尿酸对内皮NO的影响 (在猪主动脉内皮细胞中采用DAF荧光进行测定，出自Khosla等人30)。图11为柱状图，显示尿酸可降低人大动脉内皮细胞的ATP水平。尿酸(3. 5mg/dl,57mg/dl,12mg/dl)被包含在介质中48小时。没有观测到细胞存活率(锥虫蓝除外)的改变。图12为图表和图片，显示尿酸可降低人大动脉内皮细胞的线粒体数量。用 Mitotracker橙色测定对照细胞(FIG 12A)和UA处理过的细胞(FIG 12B)中线粒体的数量。图12C显示，在48小时时，尿酸iaiig/dl对线粒体密度的定量影响。没有观测到对细胞存活率的影响。
技术实现思路
专利技术人进行的最近研究表明，可改善内皮功能紊乱和内皮NO的药物应有利于治疗代谢失衡，特别是糖尿病肾病。这些药物通过改善线粒体功能而发挥作用。根据本专利技术， 预计使用的药物包括，但不限于降低尿酸药物(UALA)，例如黄嘌呤氧化酶抑制剂(非布索坦、别嘌呤醇)、排尿酸药(苯碘达隆、苯溴马隆、丙磺舒)、尿酸酶衍生物(聚乙二醇尿酸)和基因治疗(尿酸的过度表达本文档来自技高网...

【技术保护点】
１．一种用于治疗出现至少一种代谢失衡症状的患者的慢性肾病的治疗组合物，所述的组合物包括ＲＡＳ抑制剂和ＮＯ类似物。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...

【专利技术属性】
技术研发人员：理查德·J·约翰逊，
申请(专利权)人：理查德·J·约翰逊，
类型：发明
国别省市：US