【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】相关申请本专利申请主张2011年7月I日提交的专利申请序列号第61/504，128号和2011年8月4日提交的专利申请序列号第61/515，126号的优先权，以上两篇专利申请以其全部内容明确地作为参考并入本文。
本专利技术涉及具有葡萄糖降低活性的成纤维细胞生长因子19(FGF19)蛋白和肽序列(和拟肽)的变体和成纤维细胞生长因子19 (FGF19)和/或成纤维细胞生长因子21 (FGF21)蛋白和肽序列(和拟肽)的融合体，以及成纤维细胞生长因子19 (FGF19)和/或成纤维细胞生长因子21 (FGF21)蛋白和肽序列(和拟肽)的融合体的变体，及其用于高血糖及其他病症的治疗的方法和在所述治疗中的使用。引言糖尿病是由胰岛素产生缺乏(I型)或者胰岛素耐受或来自胰腺β细胞的胰岛素产生不足(2型)所引起的衰竭性代谢疾病。β_细胞是产生和储存胰岛素以用于餐后释放的专化内分泌细胞。胰岛素是有利于葡萄糖从血液向有需要的组织转移的激素。糖尿病患者必须经常监控血糖水平并且多数患者需要每日注射多次胰岛素以存活。然而，通过注射胰岛素，这些患者很少能达到理想的葡萄糖水平(Turner，R.C.等人，JAMA281:2005 (1999))。此外，延长的胰岛素水平提高可以导致不利的副作用，如低血糖休克和身体对胰岛素反应的敏感性降低。因此，糖尿病患者仍会发展出长期并发症，如心血管疾病、肾病、 失明、神经损伤和伤口愈合病症(英国远景糖尿病研究(UK ProspectiveDiabetes Study, UKPDS)小组，Lancet352:837 (1998))。已提议将肥胖症...
【技术保护点】
一种嵌合肽序列，包含：a）包含至少7个氨基酸残基的N末端区域，所述N末端区域具有第一氨基酸位置和最后氨基酸位置，其中，所述N末端区域包含DSSPL或DASPH；和b）包含SEQ?ID?NO:99[FGF19]的一部分的C末端区域，所述C末端区域具有第一氨基酸位置和最后氨基酸位置，其中，所述C末端区域包含SEQ?ID?NO:99[FGF19]的氨基酸残基16?29，WGDPIRLRHLYTSG，其中所述W残基对应于C末端区域的第一氨基酸位置。
【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2011.07.01 US 61/504,128;2011.08.04 US 61/515,1261.一种嵌合肽序列，包含: a)包含至少7个氨基酸残基的N末端区域，所述N末端区域具有第一氨基酸位置和最后氨基酸位置，其中，所述N末端区域包含DSSPL或DASPH ;和 b)包含SEQID N0:99[FGF19]的一部分的C末端区域，所述C末端区域具有第一氨基酸位置和最后氨基酸位置，其中，所述C末端区域包含SEQ ID N0:99[FGF19]的氨基酸残基16-29，WGDPIRLRHLYTSG，其中所述W残基对应于C末端区域的第一氨基酸位置。2.一种嵌合肽序列，包含: a)包含SEQID N0:100[FGF21]的一部分的N末端区域，所述N末端区域具有第一氨基酸位置和最后氨基酸位置，其中，所述N末端区域包含氨基酸残基GQV，并且其中所述V残基对应于N末端区域的最后氣基酸位直；和 b)包含SEQID N0:99[FGF19]的一部分的C末端区域，所述C末端区域具有第一氨基酸位置和最后氨基酸位置，其中，所述C末端区域包含SEQ ID N0:99[FGF19]的氨基酸残基21-29，RLRHLYTSG，并且其中所述R残基对应于C末端区域的第一位置。3.一种嵌合肽序列，包含: a)包含SEQID N0:100[FGF21]的一部分的N末端区域，所述N末端区域具有第一氨基酸位置和最后氨基酸位置，其中，所述N末端区域包含SEQ ID N0:100[FGF21]的至少5个连续的氨基酸，其中SEQ ID N0:100[FGF21]包含氨基酸残基GQV，并且其中所述V残基对应于N末端区域的最后氨基酸位置；和 b)包含SEQID N0:99[FGF19]的一部分的C末端区域，所述C末端区域具有第一氨基酸位置和最后氨基酸位置，其中，所述C末端区域包含SEQ ID N0:99[FGF19]的氨基酸残基21-29，RLRHLYTSG,并且其中所述R残基对应于C末端区域的第一位置。4.根据权利要求3所述的肽序列，其中，所述N末端区域包含SEQID NO: 100[FGF21]的至少6个连续的氨基酸，所述SEQ ID N0:100[FGF21]包含氨基酸残基GQV。5.根据权利要求3所述的肽序列，其中，所述N末端区域包含SEQID NO: 100[FGF21]的至少7个连续的氨基酸，所述SEQ ID N0:100[FGF21]包含氨基酸残基GQV。6.一种肽序列，包含或由任何以下部分组成: a)与参照或野生型FGF19相比，具有一个或多个氨基酸取代、插入或缺失的成纤维细胞生长因子19 (FGF19)序列变体； b)与参照或野生型FGF21相比，具有一个或多个氨基酸取代、插入或缺失的成纤维细胞生长因子21 (FGF21)序列变体； c)融合至FGF21序列的部分的FGF19序列的部分；或 d)融合至FGF21序列的部分的FGF19序列的部分，其中，与参照或野生型FGF19和/或FGF21相比，FGF19和/或FGF21序列部分具有一个或多个氨基酸取代、插入或缺失。7.根据权利要求6所述的肽序列，其中，所述肽序列具有融合至SEQID NO:99[FGF19]的羧基末端氨基酸21-194的SEQ ID NO: 100[FGF21]的氨基末端氨基酸1_16 ;或者其中所述肽序列具有融合至SEQ ID NO: 100[FGF21]羧基末端氨基酸147-181的SEQ IDNO:99[FGF19]的氨基末端氨基酸1-147 (M41);或者其中所述肽序列具有融合至SEQ IDN0:100[FGF21]的羧基末端氨基酸17-181的SEQ ID NO:99[FGF19]的氨基末端氨基酸1_20(M44);或者其中所述肽序列具有融合至SEQ ID NO:99[FGF19]羧基末端氨基酸148-194的SEQ ID N0:100[FGF21]的氨基末端氨基酸1-146 (M45);或者其中所述肽序列具有SEQ IDN0:99[FGF19]的氨基末端氨基酸1_20，其中SEQ ID N0:99[FGF19]的氨基末端氨基酸1_20融合至 SEQ ID N0:100[FGF21]的内部氨基酸 17-146，SEQ ID NO: 100[FGF21]的内部氨基酸17-146融合至SEQ ID NO:99[FGF19]的羧基末端氨基酸148-194 (M46)。8.根据权利要求1、2或6所述的嵌合肽序列或肽序列，其中，所述肽序列具有对应于SEQ ID NO:99[FGF19]的氨基酸16-20的WGDPI序列的WGDPI序列基序。9.根据权利要求8所述的嵌合肽序列或肽序列，其中，所述肽序列维持或提高FGFR4介导的活性。10.根据权利要求1、2或6所述的嵌合肽序列或肽序列，其中，所述肽序列具有对应于FGF19的氨基酸16-20的FGF19WGDPI序列的取代、突变或缺少的WGDPI序列基序。11.根据权利要求10所述的嵌合肽序列或肽序列，其中，所述WGDPI序列具有一个或多个取代、突变或缺少的氨基酸。12.根据权利要求1、2或6所述的嵌合肽序列或肽序列，其中，所述肽序列不同于在氨基酸 16-20 处具有取代 FGF19WGDPI 序列的 GQV、⑶1、WGP1、WGDPV、WGD1、ffl)P1、GP1、WGQP1、WGAP1、AGDP1、WADP1、WGDA1、WGDPA, WDP1、WGD1、WGDP 或 FGDPI 中任一项的 FGF19 变体序列。13.根据权利要求1-3或6中任一项所述的嵌合肽序列或肽序列，其中，N末端或C末端区域的长度为约20至约200个氨基酸残基。14.根据权利要求1所述的嵌合肽序列，其中，所述N末端区域包含氨基酸残基VHYG，其中所述N末端区域包含氨基酸残基DASPHVHYG，或者其中所述N末端区域包含氨基酸残基DSSPLVHYG。15.根据权利要求14所述的嵌合肽序列，其中，所述G对应于所述N末端区域的最后位置。16.根据权利要求1或6所述的嵌合肽序列，其中，所述N末端区域包含氨基酸残基DSSPLLQ，并且其中所述Q残基是所述N末端区域的最后氨基酸位置。17.根据权利要求15或16所述的嵌合肽序列，其中，所述N末端区域还包含:RHPIP，其中R是所述N末端区域的第一氨基酸位置；或HPIP，其中H是所述N末端区域的第一氨基酸位置；或RPLAF，其中R是所述N末端区域的第一氨基酸位置；或PLAF，其中P是所述N末端区域的第一氨基酸位置；或1其中R是所述N末端区域的第一氨基酸位置。18.根据权利要求1-3或6中任一项所述的嵌合肽序列或肽序列，其中，所述肽序列包含M1-M98变体肽序列中的任一种或所述M1-M98变体肽序列中任一种的子序列或片段，或者由其组成。19.根据权利要求1-3或6中任一项所述的嵌合肽序列或肽序列，其中，所述肽序列包含以下序列中的任一种或由其组成:RDSSPLVHYGWGDPIRLRHLYTSGPHGLSSCFLRIRADGVVDCARGQSAHSLLEIKAVALRTVAIKGVHSVRYLCMGADGKMQGLLQYSEEDCAFEEEIRPDGYNVYRSEKHRLPVSLSSAKQRQLYKNRGFLPLSHFLPMLPMVPEEPEDLRGHLESDMFSSPLETDSMDPFGLVTGLEAVRSPSFEK (M69)；RDSSPLLQWGDPIRLRHLYTSGPHGLSSCFLRIRADGVVDCARGQSAHSLLEIKAVALRTVAIKGVHSVRYLCMGADGKMQGLLQYSEEDCAFEEEIRPDGYNVYRSEKHRLPVSLSSAKQRQLYKNRGFLPLSHFLPMLPMVPEEPEDLRGHLESDMFSSPLETDSMDPFGLVTGLEAVRSPSFEK (M52)；HPIPDSSPLLQFGGQVRLRHLYTSGPHGLSSCFLRIRADGVVDCARGQSAHSLLEIKAVALRTVAIKGVHSV RYLCMGADGKMQGLLQYSEEDCAFEEEIRPDGYNVYRSEKHRLPVSLSSAKQRQLYKNRGFLPLSHFLPMLPMVPEE PEDLRGHLESDMFSSPLETDSMDPFGLVTGLEAVRSPSFEK (M5)；HPIPDSSPLLQFGGQVRQRYLYTDDAQQTEAHLEIREDGTVGGAADQSPE SLLQLKALKPGVIQILGVKTSR FLCQRPDGALYGSLHFDPEACSFRELLLEDGYNVYQSEAHSLPLHLPGNKSPHRDPAPRGPARFLPLPGLPPALPEP PGILAPQPPDVGSSDPLSMVGPSQGRSPSYAS (M71)；HPIPDSSPLLQFGGQVRQRYLYTDDAQQTEAHLEIREDGTVGGAADQSPE SLLQLKALKPGVIQILGVKTSR FLCQRPDGALYGSLHFDPEACSFRELLLEDGYNVYQSEAHGLPLHLPGNKSPHRDPAPRGPARFLPLPGLPPAPPEP PGILAPQPPDVGSSDPLSMVGPSQGRSPSYAS (M72)；HPIPDSSPLLQFGGQVRQRYLYTDDAQQTEAHLEIREDGTVGGAADQSPE SLLQLKALKPGVIQILGVKTSR FLCQRPDGALYGSLHFDPEACSFRELLLEDGYNVYQSEAHGLPLHLPGNKSPHRDPAPRGPARFLPLPGLPPALPEP PGILAPQPPDVGSSDPLSMVVQDELQGVGGEGCHMHPENCKTLLTDIDRTHTEKPVWDGITGE (M73)；RPLAFSDASPHVHYGWGDPIRLRHLYTSGPHGLSSCFLRIRADGVVDCARGQSAHSLLEIKAVALRTVAIKG VHSVRYLCMGADGKMQGLLQYSEEDCAFEEEIRPDGYNVYRSEKHRLPVSLSSAKQRQLYKNRGFLPLSHFLPMLPM VPEEPEDLRGHLESDMFSSPLETDSMDPFGLVTGLEAVRSPSFEK (Ml)；RPLAFSDSSPLVHYGWGDPIRLRHLYTSGPHGLSSCFLRIRADGVVDCARGQSAHSLLEIKAVALRTVAIKG VHSVRYLCMGADGKMQGLLQYSEEDCAFEEEIRPDGYNVYRSEKHRLPVSLSSAKQRQLYKNRGFLPLSHFLPMLPM VPEEPEDLRGHLESDMFSSPLETDSMDPFGLVTGLEAVRSPSFEK (M2)；RPLAFSDAGPHVHYGWGDPIRLRHLYTSGPHGLSSCFLRIRADGVVDCARGQSAHSLLEIKAVALRTVAIKG VHSVRYLCMGADGKMQGLLQYSEEDCAFEEEILEDGYNVYRSEKHRLPVSLSSAKQRQLYKNRGFLPLSHFLPMLPM VPEEPEDLRGHLESDMFSSPLETDSMDPFGLVTGLEAVRSPSFEK (M3)；RDSSPLLQFGGQVRLRHLYTSGPHGLSSCFLRIRADGVVDCARGQSAHSLLEIKAVALRTVAIKGVHSVRYL CMGADGKMQGLLQYSEEDCAFEEEIRPDGYNVYRSEKHRLPVSLSSAKQRQLYKNRGFLPLSHFLPMLPMVPEEPED LRGHLESDMFSSPLETDSMDPFGLVTGLEAVRSPSFEK (M48)；RPLAFSDSSPLLQFGGQVRLRHLYTSGPHGLSSCFLRIRADGVVDCARGQSAHSLLEIKAVALRTVAIKGVH SVRYLCMGADGKMQGLLQYSEEDCAFEEEIRPDGYNVYRSEKHRLPVSLSSAKQRQLYKNRGFLPLSHFLPMLPMVP EEPEDLRGHLESDMFSSPLETDSMDPFGLVTGLEAVRSPSFEK (M49)；RHPIPDSSPLLQFGDQVRLRHLYTSGPHGLSSCFLRIRADGVVDCARGQSAHSLLEIKAVALRTVAIKGVHS VRYLCMGADGKMQGLLQYSEEDCAFEEEILEDGYNVYRSEKHRLPVSLSSAKQRQLYKNRGFLPLSHFLPMLPMVPE EPEDLRGHLESDMFSSPLETDSMDPFGLVTGLEAVRSPSFEK (M50)；RHPIPDSSPLLQFGGNVRLRHLYTSGPHGLSSCFLRIRADGVVDCARGQSAHSLLEIKAVALRTVAIKGVHS VRYLCMGADGKMQGLLQYSEEDCAFEEEIRPDGYNVYRSEKHRLPVSLSSAKQRQLYKNRGFLPLSHFLPMLPMVPE EPEDLRGHLESDMFSSPLETDSMDPFGLVTGLEAVRSPSFEK (M51)；MDSSPLLQWGDPIRLRHLYTSGPHGLSSCFLRIRADGVVDCARGQSAHSLLEIKAVALRTVAIKGVHSVRYL CMGADGKMQGLLQYSEEDCAFEEEIRPDGYNVYRSEKHRLPVSLSSAKQRQLYKNRGFLPLSHFLPMLPMVPEEPED LRGHLESDMFSSPLETDSMDPFGLVTGLEAVRSPSFEK (M53);和MRDSSPLVHYGWGDPIRLRHLYTSGPHGLSSCFLRIRADGVVDCARGQSAHSLLEIKAVALRTVAIKGVHSVRYLCMGADGKMQGLLQYSEEDCAFEEEIRPDGYNVYRSEKHRLPVSLSSAKQRQLYKNRGFLPLSHFLPMLPMVPEEPEDLRGHLESDMFSSPLETDS16MDPFGLVTGLEAVRSPSFEK (M70)，或上述肽序列中任一种的子序列或片段，或者其中所述R末端残基缺失的上述肽序列中的任一种。20.根据权利要求1或2所述的嵌合肽序列，其中，所述N末端区域包含氨基酸残基DSSPLLQFGGQV，并且其中所述V残基对应于所述N末端区域的最后位置。21.根据权利要求1-3或6中任一项所述的嵌合肽序列或肽序列，其中，氨基酸残基HPIP是所述N末端区域的前4个氨基酸残基。22.根据权利要求1_3、6或9中任一项所述的嵌合肽序列或肽序列，其中，所述N末端区域的第一位置是R残基，或其中所述N末端区域的第一位置是M残基，或其中所述N末端区域的第一和第二位置是MR序列，或其中所述N末端区域的第一和第二位置是RM序列，或其中所述N末端区域的第一和第二位置是RD序列，或其中所述N末端区域的第一和第二位置是DS序列，或其中所述N末端区域的第一和第二位置是MD序列，或其中所述N末端区域的第一和第二位置是MS序列，或其中所述N末端区域的第一至第三位置是MDS序列，或其中所述N末端区域的第一至第三位置是RDS序列，或其中所述N末端区域的第一至第三位置是MSD序列，或其中所述N末端区域的第一至第三位置是MSS序列，或其中所述N末端区域的第一至第三位置是DSS序列，或其中所述N末端区域的第一至第四位置是RDSS序列，或其中所述N末端区域的第一至第四位置是MDSS序列，或其中所述N末端区域的第一至第五位置是MRDSS序列，或其中所述N末端区域的第一至第五位置是MSSPL序列，或其中所述N末端区域的第一至第六位置是MDSSPL序列，或其中所述N末端区域的第一至第七位置是MSDSSPL 序列。23.根据权利要求1-3或6中任一项所述的嵌合肽序列或肽序列，其中，所述C末端区域的最后位置对应于SEQ ID NO:99[FGF19]的大约残基194。24.根据权利要求1-3或6中任一项所述的嵌合肽序列或肽序列，其中，所述肽序列包含以下序列或由其组成:HPIPDSSPLLQFGGQVRLRHLYTSGPHGLSSCFLRIRADGVVDCARGQSAHSLLEIKAVALRTVAIKGVHSVRYLCMGADGKMQGLLQYSEEDCAFEEEIRPDGYNVYRSEKHRLPVSLSSAKQRQLYKNRGFLPLSHFLPMLPMVPEEPEDLRGHLESDMFSSPLETDSMDPFGLVTGLEAVRSPSFEK,或其子序列或片段；或者DSSPLLQFGGQVRLRHLYTSGPHGLSSCFLRIRADGVVDCARGQSAHSLLEIKAVALRTVAIKGVHSVRYLCMGADGKMQGLLQYSEEDCAFEEEIRPDGYNVYRSEKHRLPVSLSSAKQRQLYKNRGFLP LSHFLPMLPMVPEEPEDLRGHLESDMFSSPLETDSMDPFGLVTGLEAVRSPSFEK,或其子序列或片段；RPLAFSDASPHVHYGWGDPIRLRHLYTSGPHGLSSCFLRIRADGVVDCARGQSAHSLLEIKAVALRTVAIKGVHSVRYLCMGADGKMQGLLQYSEEDCAFEEEIRPDGYNVYRS...
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