本发明专利技术涉及作为香草素受体（香草素受体１；ＶＲ１；ＴＲＰＶ１）拮抗剂的新化合物、其异构体或其药学可接受的盐；以及包含它们的药物组合物。本发明专利技术提供用于预防或治疗疾病例如疼痛、偏头疼、关节痛、神经痛、神经病、神经损伤、皮肤病症、膀胱超敏、肠易激综合征、便急、呼吸病症、皮肤、眼或粘膜的刺激、胃十二指肠溃疡、炎性疾病、耳病、心脏病等的药物组合物。
【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】作为香草素受体拮抗剂的新化合物、其异构体或其药学可 接受的盐以及包含它们的药物组合物
本专利技术涉及作为TRPVl拮抗剂的新化合物、其异构体或其药学可接受的盐；以及 包含它们的药物组合物。
技术介绍
香草素受体-1 (VRl，或瞬时感受器电位香草素-1 (transient receptor potential vanilloid-1)，TRPV1)是辣椒中的刺激性成分辣椒碱(8-甲基-N-香草 基-6-壬烯酰胺)的受体。TRPVl的分子克隆在1997年已有报道(Caterina等人，1997， Nature, 389, pp816_8M)，其属于非选择性阳离子通道的TRP通道家族。TRPVl被诸如辣 椒碱、仙人掌毒素、热、酸、花生四烯酸乙醇酰胺、脂质代谢物等的刺激物所激活或致敏； 因此，其在哺乳动物中作为伤害性刺激的分子整合体(molecular integrator)起到关 键性的作用 CTominaga 等人，1998，Neuron, 21 pp531-543 ；Hwang 等人，2000, PNAS, 97， PP6155-6160)。TRPVl高效表达于初级传入感觉神经元，而且有报道称还表达于各种器 官和组织例如膀胱、肾、肺、肠、皮肤、中枢神经系统(CNQ、以及非神经元组织(Mezey等 人，2000，PNAS，97，pp3655_3660 ；Stander 等人，2004，Exp.Dermatol. 13，ppl29_139 ； Cortright等人，2001，BBRC，281，ppll83_1189)，而且TRPVl蛋白在疼痛疾病情况下被上 调。内源/外源性刺激物对TRPVl的激活不仅导致伤害性刺激的传递，而且还导致神经肽 例如P物质、CGRP (降钙素基因相关肽)在神经元中的释放，由此诱发神经原性炎症。TRPVl 敲除小鼠在包括伤害性机械刺激和急性热刺激的许多行为测试中表现出正常的应答，但是 在炎症状态下几乎不表现热过敏性(thermal hypersensitivity) (Caterina等人，2000， Science,288, pp306-313 ；Davis 等 A,2000, Nature,405, ppl83-187 ；Karai 等入，2004， J.Clin. Invest.，113，ppl344_1352)。如上所述，TRPVl敲除小鼠对热或伤害性刺激表现出降低的应答，这已得到TRPVl 拮抗剂在各种动物疼痛模型中的作用的支持(Immke等人，2006，Semin. Cell. Dev. Biol.， 17(5)，pp582-91 ；Ma 等人，2007，Expert Opin. Ther. Targets, 11 (3), pp307_20)。公知的 TRPVl拮抗剂抗辣椒碱在数种炎性疼痛和神经性疼痛的模型中降低由物理性刺激导致的 痛觉过敏(Walker 等人，2003，JPET，304，pp56_62 ；Garcia-Martinez 等人，2002，PNAS，99， 2374-2379)。此外，用TRPVl激动剂辣椒碱等处理传入感觉神经元的原代培养物，导致神经 功能的损伤以及神经细胞的死亡。TRPVl拮抗剂对此类神经功能的损伤以及神经细胞死亡 起到防御作用(Holzer P.，1991，Pharmacological Reviews, 43, ppl43_201 ；Mezey 等人， 2000，PNAS，97，3655-3660)。TRPVl表达于分布在胃肠道的所有区域中的感觉神经元上， 而且高度表达于炎性病症如肠易激综合征和炎性肠病中(Chan等人，2003，Lancet, 361, pp385-391 ；Yiangou 等人，2001，Lancet, 357, ppl338_1339)。另外，激活 TRPVl 会刺激感 觉神经，这又会导致神经肽的释放，已知所述神经肽在胃肠道病症例如胃-食管回流疾病 (GERD)以及胃十二指肠溃疡中起到关键作用(Holzer P.，2004，Eur. J. Pharmacol. 500，PP231-241 ；Geppetti 等人，2004，Br. J. Pharmacol.，141，ppl313_1320)。表达TRPVl的传入神经大量地分布在气道粘膜中，而且支气管过敏性与痛觉过 敏具有非常相似的机理。质子和脂氧化酶产物已知是TRPVl的内源性配体，众所周知它 们是发生哮喘和慢性阻塞性肺病的重要因素(Hwang等人，2002，Curr. Opin. Pharmacol. pp235-242 ；Spina 等人，2002，Curr. Opin. Pharmacol. pp264-272)。另外，有报道称，空气污 染物质(一类导致哮喘的物质)，即颗粒物，特异性地作用于TRPV1，而且此类作用能够被抗 辣椒碱抑制(Veronesi 等人，2001，Neurohxicology，22，pp795-810)。膀胱超敏(urinary bladder hypersensitiveness)和尿失禁是由各种中枢/周围神经病症或损伤导致的，而 且在传入神经和膀胱上皮细胞中表达的TRPVl在膀胱炎症中扮演着重要的角色(Birder等 人，2001，PNAS，98，ppl3396-13401) 再者，TRPVl敲除小鼠在解剖学方面是正常的，但是 与野生型小鼠相比，具有更高频率的、低幅度的、非排尿性的膀胱收缩，并且在膀胱充盈期 间反射性排尿(reflex voiding)降低，这因此表明TRPVl影响膀胱的功能(Birder等人， 2002，Nat. Neuroscience，5，pp856-860)。TRPVl分布在人表皮角质形成细胞以及初级传入 感觉神经中(Denda 等人，2001，Biochem. Biophys. Res. Commun.，285，pp 1250-1252 ；Inoue 等人，2002，Biochem. Biophys. Res. Commun. ,291,，并且参与各种伤害性刺激 以及疼痛如皮肤刺激和瘙痒的传递，由此与由神经原性/非神经原性因素导致的皮肤疾病 和病症如皮肤炎症的病因具有密切的相关性。这得到以下报道的支持=TRPVl拮抗剂抗辣 椒碱抑制人皮肤细胞中的炎性介质(Southall等人，2003，J. Pharmacol. Exp. Ther.，304， PP217-222)。在近几年中，已积累了关于TRPVl的其他作用的证据。TRPVl有可能通过感觉 血管活性神经肽的释放参与血流/血压的调节，而且还参与血浆葡萄糖水平的调节或I型 糖尿病的发病机理(Inoue 等人，Cir. Res.，2006，99，pp 119-31 ；Razavi 等人，2006，Cell, 127，ppll23-35 ；Gram 等人，2007，Eur. J. Neurosci.，25，pp213_23)。另外，有报道称，TRPVl 敲除小鼠与其野生型同胞仔相比表现出更少的焦虑相关行为，在运动上没有差异(Marsch 等人，2007，J. Neurosci.，27 (4)，pp832_9)。最近，还报道了 TRPVl本文档来自技高网...
【技术保护点】
１．式（Ｉ）的化合物、其异构体或其药学可接受的盐：其中Ｘ和Ｙ独立地是ＣＨ、Ｎ、Ｏ或Ｓ；Ｒ１是氢、卤素或Ｃ１－Ｃ５烷基；Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４和Ｒ５独立地是氢、卤素、硝基、氰基、Ｃ１－Ｃ５烷基、Ｃ１－Ｃ５烷氧基、卤代（Ｃ１－Ｃ５）烷基、Ｃ２－Ｃ５烯基、Ｃ２－Ｃ５炔基或羧基；Ｒ６是Ｃ１－Ｃ５烷基、卤代（Ｃ１－Ｃ５）烷基、或（Ｃ２－Ｃ５）烯基；并且Ｚ是其中，Ａ是单键、ＣＨ２、ＮＨ或Ｏ；Ｂ是Ｎ或ＣＲ１１；是单键或双键；Ｑ１和Ｑ２独立地是Ｏ或ＣＨ２；Ｕ１、Ｕ２、Ｕ３和Ｕ４独立地是ＣＨ或Ｎ，并且如果Ｕ１－Ｕ４中任一个是Ｎ，则其余的独立地是ＣＨ；ｍ是１或２；ｎ是０、１或２；Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０和Ｒ１１独立地是氢、卤素、硝基、氰基、Ｃ１－Ｃ１０烷基、Ｃ１－Ｃ１０烷氧基、卤代（Ｃ１－Ｃ１０）烷基、Ｃ２－Ｃ１０烯基、Ｃ２－Ｃ１０炔基、羧基、Ｃ１－Ｃ１０烷氧基羰基、Ｃ１－Ｃ１０烷基羰基、芳基、Ｃ１－Ｃ１０烷基氨基、二（Ｃ１－Ｃ１０烷基）氨基、Ｃ３－Ｃ８环烷基或Ｃ１－Ｃ１０烷硫基；当是单键时，Ｒ１２是氢、卤素、Ｃ１－Ｃ３烷基或卤代（Ｃ１－Ｃ３）烷基，而当是双键时，Ｒ１２是ＣＨ２或ＣＨＲ１３；并且Ｒ１３是Ｃ１－Ｃ５烷基。...
【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...
【专利技术属性】
技术研发人员：禹柄英，
申请(专利权)人：株式会社爱茉莉太平洋，
类型：发明
国别省市：KR
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