二芳基醚衍生物及其用途制造技术

本发明专利技术阐释作为μ、κ和/或δ阿片受体拮抗剂并因此适用于治疗 动物中可因此拮抗作用而受益的疾病、病况和/或病症的式(I)化合物。 其中R1、R2、R3、R4、R5及R6如本发明专利技术中说明。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】二芳基醚衍生物及其用途
本专利技术涉及二芳基醚衍生物及其治疗由阿片受体介导的疾病、病况和/或病症的用途。这些化合物尤其适用作^、 K及S阿片受体拮抗剂。先前技术肥胖症由于其严重的医学并发症(包括同患多病，例如高血压、胰岛素抵抗、糖尿病、冠状动脉疾病及心力衰竭(共称作代谢综合征))是一项重要的健康问题。肥胖症及其相关同患多病继续在发达国家中造成渐增的健康问题并也开始影响发展中国家。在美国肥胖症的负面健康后果使其成为可预防死亡的第二个最主要原因并对社会产生重大的经济及^土会心理影响。参见，McGinnis M， Foege WH. ， ActualCauses of Death in the United States,環A， 270， 2207-12(1993)。显然，需要确定并研发治疗和/或预防肥胖症及其相关同患多病的新颖药物。虽然一直以来使用纳曲酮(na 11 rexone)的临床数据说法不一 ，但文献中有大量证据显示阿片受体参与能量体内稳态的调节，表明对一或多种阿片受体亚型的拮抗作用可成为治疗肥胖症的适宜靶点。参见(例如)Hadcock， J. R-，等人,Role of opiates and their receptorsin the regulation of food intake and body weight, DrugDiscovery Today: Therapeutic Strategies, 2(2)， 171-175 (2005)。已证明，泛选择性阿片受体拮抗剂(例如，LY255582)可提供强减食欲效应。参见(例如)Gackenheimer， S. L.，等人，Localization ofopioid receptor antagonist [3H]-LY255582 binding sites in mousebrain: Comparison with the distribution of mu， delta and kappabinding sites, yVe盯o/ e;^/(/e, 39， 559-567 (2005); Shaw， W. N，等人,The effect of the opioid antagonist U255582 on body weight of the obese Zucker rat,/飾s， 15(6)， 387-95 (1991); Shaw， W. N.， Long-term treatment of obese Zucker rats with LY255582 and other appetite suppressants, 尸力ar肌co/ 胁c力ee/ a7， 46(3)， 653-9 (1993);以及Levine， A. S.，等人， Central administration of the opioid antagonist, LY255582, decreases short- and long-term food intake in rats, Ara//2 Aes， 566 (1-2)， 193-7 (1991)。也已报道作为『、k-及S-阿片受体反向 激动剂或拮抗剂的化合物。具体而言，已证明LY515300 (3，4-二曱基 -4- (3-羟基苯基)哌啶)对p-及k -阿片受体亚型具有亚纳摩尔的结合 亲和力，但对5-阿片受体具有较低亲和力。参见(例如)Statnick, M丄，等人 ，Na+-dependenthigh affinity binding of [3H]LY515300， a 3, 4-dimethyH-(3-hydroxypheny 1) piperidine opioid receptor inverse agonist, ii/r /尸力ar历，482， 139-150 (2003); 从及Zimmerman, D.M.，等人，Structure—activity relations of trans-3， 4-dimethyl-4- (3-hydroxypheny1)pi peridine antagonists for mu- and kappa-opioid receptor, '1 /#ec/ CAe/h 36 (20) ， 2833-2841 (1993)。作为阿片受体拮抗剂的二芳基醚在Shuker， A.J.，等人，The Application of High-Throughput Synthesis and Purification to the Preparation of Ethanolamines Tetra Lett, 38 (35)， 6149-6152 (1997);从及PCT公开Nos. W0 04/026305、 Nos. W0 04/080968、 Nos. W0 04/080996、 Nos. WO 05/061442、 Nos. WO 05/066164、 Nos. WO 05/090286、 Nos. WO 05/090337及Nos. WO 05/092836中予以阐述。虽然已知许多阿片受体拮抗剂，但仍有需要确定具有改良的功效 及治疗指数(尤其是治疗肥胖症及肥胖症相关同患多病)的化合物。
技术实现思路
已发现式(I)化合物作为M 、 k和/或5阿片受体拮抗剂并因此可用于治疗受益于此拮抗作用的疾病、病况和/或病症(例如，与肥胖症相关的疾病及肥胖症相关同患多病)。具体而言，式(I)化合物提供组合的IX及K受体拮抗作用，其可带来改良的食物摄取功效及效能。Rj O其中W是氢或曱基；W是(C3-d。)烷基、任选地稠合至苯环的5-6元环坑基或基团-(CH(R)h(CH丄-A[其中m是l; n是0、 l或2; R是氢、曱基或乙基；且A是(d-。烷氧基、苯氧基、苯基、3-8元环烷基、含有1至2个独立选自0、 N或S的杂原子的5-6元杂环，或含有1至3个独立选自O、 S或N的杂原子的5-6元杂芳基，且其中该苯基、该环烷基、该杂环及该杂芳基任选地稠合至苯环或任选地被1至3个独立选自下列的取代基取代-OH、卣素、(C「CJ烷基、-CF3、 -OCF3、 (C「Cj烷氧基、CN、乙酰氨基或苯氧基];113是氢；R4是氢或卣素(F、 Cl、 Br或I,优选是F或Cl,更优选是F); R5是氢或卣素(F、 Cl、 Br或I，优选是F或C1，更优选是F);且116是氢；或其药学上可接受的盐。定义本文所用术语烷基是指通式为CJ^的烃基团。该烷烃基团可是直链或具支链。举例而言，术语(C「C6)烷基是指含有1至6个碳原子的单价直链或支链脂肪族基团(例如，甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、l-曱基丁基、2-曱基丁基、3-曱基丁基、新戊基、3，3-二曱基丙基、己基、2-曱基戊基等)。类似地，烷氧基、酰基(例如烷酰基)、烷基胺基、二烷基胺基及烷硫基的烷基部分(alkyl portion,即烷基部分(alkyl moiety))皆具有与上述相同的定义。当指明为任选地被取代时，该烷烃基团或烷基部分可未被取代或被本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种式（Ⅰ）化合物，　＊＊＊　（Ⅰ）　其中：　Ｒ↑［１］是氢或甲基；　Ｒ↑［２］是（Ｃ↓［３］－Ｃ↓［１０］）烷基、任选地稠合至苯环的５－６元环烷基或－（ＣＨ（Ｒ））↓［ｍ］（ＣＨ↓［２］）↓［ｎ］－Ａ，其中ｍ是１ ；ｎ是０、１或２；Ｒ是氢、甲基或乙基；且Ａ是（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［４］）烷氧基、苯氧基、苯基、３－８元环烷基、含有１至２个独立选自０、Ｎ或Ｓ的杂原子的５－６元杂环，或含有１至３个独立选自Ｏ、Ｓ或Ｎ的杂原子的５－６元杂芳基；且其中该苯基、该环烷基、该杂环及该杂芳基任选地稠合至苯环或任选地被１至３个独立选自下列的取代基取代：－ＯＨ、卤素、（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［４］）烷基、－ＣＦ↓［３］、－ＯＣＦ↓［３］、（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［４］）烷氧基、ＣＮ、乙酰氨基或苯氧基；　Ｒ↑［４］是氢 或卤素；且　Ｒ↑［５］是氢或卤素；　或其药学上可接受的盐。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2006.9.8 US 60/824,9441. 一种式(I)化合物，其中R1是氢或甲基；R2是(C3-C10)烷基、任选地稠合至苯环的5-6元环烷基或-(CH(R))m(CH2)n-A，其中m是1；n是0、1或2；R是氢、甲基或乙基；且A是(C1-C4)烷氧基、苯氧基、苯基、3-8元环烷基、含有1至2个独立选自0、N或S的杂原子的5-6元杂环，或含有1至3个独立选自0、S或N的杂原子的5-6元杂芳基；且其中该苯基、该环烷基、该杂环及该杂芳基任选地稠合至苯环或任选地被1至3个独立选自下列的取代基取代-OH、卤素、(C1-C4)烷基、-CF3、-OCF3、(C1-C4)烷氧基、CN、乙酰氨基或苯氧基；R4是氢或卤素；且R5是氢或卤素；或其药学上可接受的盐。2. 权利要求l的化合物，其中W是氢；W是(Crd。)烷基；R4是氢或氟；且R5是氢或氟；或其药学上可接受的盐。3. 权利要求l的化合物，其选自4- {2-氟-4- [ (3-曱基-丁基氨基)-曱基] -苯氧基)-2-羟基-苯甲酰胺；及4-{2，6-二氟-4-[(3-甲基-丁基氨基)-曱基]-苯氧基}-2-羟基-苯曱酰胺；或其药学上可接受的盐。4. 权利要求l的化合物，其中!^是氢；R2是任选地稠合至苯环的5-6元环烷基；R4是氢或氟；且R5是氢或氟；或其药学上可接受的盐。5. 权利要求l的化合物，其选自4- [2-氟-4-(茚满-2-基氨基曱基)-苯氧基]-2_羟基-苯曱酰胺；4- (4-环己基氨基甲基-2， 6-二氟-苯氧基)-2-羟基-苯甲酰胺；及4-[2，6-二氟-4-(茚满-2-基氨基甲基)-苯氧基]-2-羟基-苯曱酰胺；或其药学上可接受的盐。6. 权利要求l的化合物，其中!^是氢；W是-(CH(R))m(CH2)n-A,其中m是l; n是0;且A是3-6元环烷基、吡啶基或含有1至2个独立选自0、 S或N的杂原子的S-6元杂环，其中该环烷基及该杂环任选地被羟基取代；R4是氢或氟；且R5是氢或氟；或其药学上可接受的盐。7. 权利要求l的化合物，其选自4- (2-氟-4- {[(四氬-呋喃-2-基甲基)-氨基]-曱基}-苯氧基)-2-羟基-苯曱酰胺；4- (2-氟-4- {[(四氩-吡喃-4-基甲基)-氨基]-曱基}-苯氧基)_2-羟基-苯甲酰胺；4- (2-氟-4- {[ (l-羟基-环己基曱基)-氨基]-甲基}-苯氧基)-2-羟基-苯曱酰胺；4-(2，6-二氟-4-{[(四氢-呋喃-2-基曱基)-氨基]-曱基}-苯氧基)-2-羟基-苯曱酰胺；4-(2，6-二氟-4-{[(1-羟基-环己基曱基)-氨基]-甲基}-苯氧基)-2-羟基-苯甲酰胺；及4- {2-氟-4- [ ((R) -1-吡啶-2-基-丙基氨基)-曱基]-苯氧基} -2-羟基-苯甲酰胺；或其药学上可接受的盐。8. 权利要求l的化合物，其中!^是氢；112是-咖R)UCH2)n-A，其中m是l; n是l;且A是(C「C4)烷氧基、苯氧基、3-6元环烷基或含有l至2个独立选自0、 S或N的杂原子的5-6元杂环；『是氢或氟；R5是氢或氟；及或其药学上可接受的盐。9. 权利要求l的化合物，其选自4- {4- [ (2-环丙基- 乙基氨基)-曱基]-2-氟-苯氧基} -2-羟基-苯甲酰胺；4- {2-氟-4- [ (2-苯氧基-乙基氨基)-甲基]-苯氧基} -2-羟基-苯曱酰胺；4- {2-氟-4- [ (2-异丙氧基-乙基氨基)-曱基]-苯氧基} -2-羟基-苯曱酰胺；4- {4- [ (2-环丙基- 乙基氨基)-甲基]-2， 6-二氟-苯氧基} -2-羟基-苯甲酰胺；及4- (2， 6-二氟-4- {[2-(四氢-吡喃-4-基)-乙基氨基]-曱基}-苯氧基)-2-羟基-苯甲酰胺；或其药学上可接受的盐。10. 权利要求l的化合物，其是4-{4-[(2-环丙基-乙基氨基)-曱基]-2-氟-苯氧基} -2-羟基-苯甲酰胺的盐酸盐。11. 一种具有下式的化合物<formula>formula see original document page 5</formula>12. —种权利要求ll的化合物的药学上可接受的盐。13. —种药物组合物，其包含(i)治疗有效量的如权利要求1至12中任一项的化合物或其药学上可接受的盐；及(ii)至少一种药学上可接受的赋形剂、稀释剂或载体。14. 权利要求13的组合物，其进一步包含至少一种附加药剂。15. 权利要求14的组合物，其中该至少一种附加药剂是减肥药。16. 权利要求15的组合物，其中该减肥药是选自apo-B/MTP抑制剂、大麻素-1 (CB-1)受体拮抗剂或反向激动剂、lip-羟基类固醇脱氢酶-1 (11(3-HSD l型)抑制剂、肽YY3—36、 MCR-4激动剂、CCK-A激动剂、单胺重吸收抑制剂、拟交感神经药、P;肾上腺素能激动剂、多巴胺激动剂、促黑色素激素类似物、5-HT2c激动剂、黑色素浓缩激素拮抗剂、痩素、瘦素类似物、瘦素激动剂、促生长激素神经肽拮抗剂、脂肪酶抑制剂、铃蟾肽激动剂、神经肽-Y拮抗剂、拟甲状腺药、脱氢表雄酮或其类似物、糖皮质激素拮抗剂、食欲素(orexin)拮抗剂、胰高血糖素样肽-l激动剂、睫状神经营养因子、人类刺鼠相关蛋白拮抗剂、生长激素释放肽(ghrelin)拮抗剂或反向激动剂、组胺3拮抗剂或反向激动剂及神经介素U激动剂。17. 权利要求15的组合物，其中该减肥药是大麻素-l受体拮抗剂。18. 权利要求15的组合物，其中该减肥药...

【专利技术属性】
技术研发人员：G·T·马格努斯阿里泰，R·B·鲁格里，
申请(专利权)人：辉瑞产品公司，
类型：发明
国别省市：US