作为激酶抑制剂的嘧啶衍生物制造技术

本发明专利技术提供了式（Ｉ）的新的嘧啶衍生物及其药物组合物和使用这类化合物的方法。例如，本发明专利技术的嘧啶衍生物可用于治疗、改善或预防对抑制胰岛素样生长因子（ＩＧＦ－１Ｒ）或间变性淋巴瘤激酶（ＡＬＫ）有响应的病症。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本专利技术涉及蛋白激酶抑制剂，更具体而言，涉及新的嘧啶衍生物及其药物组合物和它们作为药物的用途。
技术介绍
在癌症中高度牵涉胰岛素样生长因子(IGF-I)信号发放，其中IGF-I受体 (IGF-IR)是占优势地位的因子。IGR-IR对肿瘤转化和恶性细胞的存活而言是重要的，但是仅部分参与正常细胞生长。已经提示以IGF-IR为靶标对癌症治疗而言是有前景的选择。 (Larsson 等人，Br. J. Cancer 92 :2097-2101 (2005))。在造血系统和非造血系统肿瘤的瘤形成中已经牵涉间变性淋巴瘤激酶(ALK)-受体酪氨酸激酶胰岛素受体超家族的一个成员。在成神经细胞瘤和成胶质细胞瘤中已经报道了全长ALK受体蛋白的异常表达；并且在间变性大细胞淋巴瘤中已经出现了 ALK融合蛋白。ALK融合蛋白的研究已经提出了对患有ALK-阳性恶性病的患者的新治疗的可能性。 (Pulford 等人，Cell. Mol. Life Sci. 61 :2939-2953 (2004))。由于IGF-IR和ALK的新出现的与疾病有关的作用，一直需要可用于治疗和预防对抑制IGF-IR和ALK有响应的疾病的化合物。
技术实现思路
本专利技术涉及新的嘧啶衍生物及其药物组合物和它们作为药物的用途。在一个方面，本专利技术提供了式⑴的化合物权利要求1.式(1)的化合物2.权利要求1的化合物，其中R2是吡唑基或异，恶唑基，它们各自被Cp6烷基或C3_7环烷基取代。3.权利要求1的化合物，其中所述化合物是式O)的化合物4.权利要求1的化合物，其中所述化合物是式(3)的化合物其中Z是NH或0; R4是卤素或CV6烷基；5.权利要求1的化合物，其中所述化合物是式的化合物6.权利要求5 的化合物，其中 X 是-C (R) = N-O-R7、C (0) NRR7、C (0) NR- (CR2) n_NRR7 或-(CR2)pNRR,其中NRR中的两个R基团与N —起形成吗啉基；R7是H或任选被羟基或NRR7a取代的Cp6烷基； 每个R是H或CV6烷基；每个NRR7中的R和R7与N —起以及NRR7a中的R和与N —起可以形成含有1_2个选自N、0和S的杂原子的5-6元环；且 η和P如权利要求1中所定义。7.权利要求6的化合物，其中X是喹啉基、(1，2，3，4-四氢异喹啉-6-基)或选自吡唑基、批啶基、噻吩基、呋喃基、咪唑基、异巧憑唑基、P恶唑基或thiaxolyl的5_6元杂芳基，它们各自任选被Cp6烷基、羟基或C(O)NRR7取代；R7是H或CV6烷基；且 R是H或Cp6烷基。8.权利要求1的化合物，其中所述化合物是式(5)的化合物9.权利要求5-8中任意一项的化合物，其中R4b是H。10.权利要求5-8中任意一项的化合物，其中R4a和R4e独立地是卤素、Cp6烷基、Cp6烷氧基、卤素取代的Cp6烷基或卤素取代的Cp6烷氧基。11.权利要求1-10中任意一项的化合物，其中R1是氯或卤素取代的Ch6烷基。12.权利要求1-10中任意一项的化合物，其中每个R3是H。13.权利要求1的化合物，其中所述化合物选自14.药物组合物，其包含治疗有效量的权利要求1-13中任意一项的化合物和生理学上可接受的载体。15.抑制细胞的IGF-IR的方法，其包括使细胞与有效量的权利要求1-13中任意一项的化合物或其药物组合物接触。16.在患有IGF-IR介导的病症的哺乳动物中治疗IGF-IR介导的病症的方法，其包括给哺乳动物施用治疗有效量的权利要求1-13中任意一项的化合物或其药物组合物，和任选地组合施用第二治疗剂；其中所述的病症是自身免疫性疾病、移植疾病、感染性疾病或细胞增殖性障碍。17.权利要求16的方法，其中所述的病症是细胞增殖性障碍。18.权利要求17的方法，其中所述的细胞增殖性障碍是多发性骨髓瘤、成神经细胞瘤、 滑囊、肝细胞、尤因肉瘤或选自骨肉瘤、黑素瘤和乳腺、肾、前列腺、结肠直肠、甲状腺、卵巢、胰腺、肺、子宫或胃肠道肿瘤的实体瘤。19.权利要求16的方法，其中所述的第二治疗剂是化疗剂。20.权利要求1-13中任意一项的化合物或其药物组合物任选与第二治疗剂组合在制备药物中的用途，所述药物用于治疗由IGF-IR或间变性淋巴瘤激酶介导的病症，其中所述的病症是自身免疫性疾病、移植疾病、感染性疾病或细胞增殖性障碍。全文摘要本专利技术提供了式(I)的新的嘧啶衍生物及其药物组合物和使用这类化合物的方法。例如，本专利技术的嘧啶衍生物可用于治疗、改善或预防对抑制胰岛素样生长因子(IGF-1R)或间变性淋巴瘤激酶(ALK)有响应的病症。文档编号C07D403/12GK102203083SQ200980129584 公开日2011年9月28日 申请日期2009年6月24日 优先权日2008年6月25日专利技术者T·H·马斯尔杰三世, 吕文硕, 杨鲲泳, 蒋松春, 贺晓晖, 陈蓓 申请人:Irm责任有限公司本文档来自技高网...

【技术保护点】
１．式（１）的化合物：或其生理学上可接受的盐；其中Ｗ是或Ｗ’；Ｗ’是吡啶基、异喹啉基、喹啉基、萘基、噌啉－５－基或［３－（Ｃ１－６烷基）－（２，３，４，５－四氢－１Ｈ－苯并［ｄ］氮杂－７基］，它们各自任选被１－３个Ｒ９取代；并且所述的吡啶基、异喹啉基、喹啉基和萘基各自在环碳上被取代；Ｘ是－Ｃ（Ｒ）＝Ｎ－Ｏ－Ｒ７、Ｃ（Ｏ）ＮＲＲ７、Ｃ（Ｏ）ＮＲ－（ＣＲ２）ｎ－ＮＲＲ７、－（ＣＲ２）ｐＮＲＲ，其中ＮＲＲ中的两个Ｒ基团与Ｎ一起形成含有１－３个选自Ｎ、Ｏ和Ｓ的杂原子并且任选被１－３个Ｒ９取代的５－６元环，或任选被氧代基、＝Ｎ－ＯＨ或Ｒ９取代的Ｃ５－７碳环；或者Ｘ是喹啉基、（１，２，３，４－四氢异喹啉－６－基）或具有１－３个选自Ｎ、Ｏ和Ｓ的杂原子的５－６元杂芳基，它们各自任选被１－３个Ｒ９取代；Ｒ１是卤素、Ｃ１－６烷基或卤素取代的Ｃ１－６烷基；Ｒ２是具有１－３个选自Ｎ、Ｏ和Ｓ的杂原子的５－６元杂芳基，并且任选被Ｃ１－６烷基、Ｃ１－６卤代烷基或Ｃ３－７环烷基取代；每个Ｒ３是Ｈ；Ｒ４是卤素、羟基、Ｃ１－６烷基、Ｃ１－６烷氧基、卤素取代的Ｃ１－６烷基、卤素取代的Ｃ１－６烷氧基、氰基或Ｃ（Ｏ）Ｏ０－１Ｒ８；Ｒ５是Ｈ或Ｒ６是Ｈ、Ｃ１－６烷基、Ｃ２－６链烯基或Ｃ２－６炔基，它们各自可以任选被卤素和／或羟基取代；－（ＣＲ２）ｐ－ＯＲ７、其中ｔ是１－３的－（ＣＲ２）ｐ－ＣＨ（ＯＨ）ＣｔＦ２ｔ＋１、（ＣＲ２）ｐ－ＣＮ；（ＣＲ２）ｐ－ＮＲ（Ｒ７）、－（ＣＲ２）ｐ－Ｃ（Ｏ）ＯＲ７、（ＣＲ２）ｐＮＲ（ＣＲ２）ｐＯＲ７、（ＣＲ２）ｐＮＲ－Ｌ－Ｃ（Ｏ）Ｒ８、Ｃ（Ｏ）（ＣＲ２）ｑＯＲ８、－Ｃ（Ｏ）Ｏ－（ＣＲ２）ｐ－ＮＲＲ７、－Ｃ（Ｏ）－（ＣＲ２）ｐ－ＯＲ７、Ｌ－Ｙ、－Ｌ－Ｃ（Ｏ）Ｒ７、－Ｌ－Ｃ（Ｏ）－ＮＲＲ７、－Ｌ－Ｃ（Ｏ）－ＮＲ－（ＣＲ２）ｐ－ＮＲＲ７、－Ｌ－Ｃ（Ｏ）ＮＲ（ＣＲ２）ｐＯＲ７、－Ｌ－Ｃ（Ｏ）－（ＣＲ２）ｑ－ＮＲ－Ｃ（Ｏ）－Ｒ８、－Ｌ－Ｃ（Ｏ）ＮＲ（ＣＲ２）ｐＳＲ７、－Ｌ－Ｃ（Ｏ）ＮＲ（ＣＲ２）ｐＳ（Ｏ）１－２Ｒ８、－Ｌ－Ｓ（Ｏ）２Ｒ８、－Ｌ－Ｓ（Ｏ）２－（ＣＲ２）ｑ－ＮＲＲ７、－Ｌ－Ｓ（Ｏ）２ＮＲ（ＣＲ２）ｐＮＲ（Ｒ７）或－Ｌ－Ｓ（Ｏ）２ＮＲ（ＣＲ２）ｐＯＲ７；或者，Ｒ６是选自式（ａ）、（ｂ）、（ｃ）或（ｄ）的基团：Ｒ１０是Ｏ、Ｓ、ＮＲ１７，其中Ｒ１７是Ｈ、Ｃ１－６烷基、ＳＯ２Ｒ８ａ或ＣＯ２Ｒ８ａ；Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５和Ｒ１６独立地选自Ｈ；Ｃ１－６烷氧基；Ｃ１－６烷基、Ｃ２－６链烯基或Ｃ２－６炔基，它们各自可以任选被卤素、氨基或羟基取代；或者Ｒ１１和Ｒ１２、Ｒ１２和Ｒ１５、Ｒ１５和Ｒ１６、Ｒ１３和Ｒ１４或Ｒ１３和Ｒ１５与它们所连接的原子一起可以形成含有１－３个选自Ｎ、Ｏ和Ｓ的杂原子并且任选被氧代基和１－３个Ｒ９基团取代的３－７元的饱和、不饱和或部分不饱和的环；Ｌ是（ＣＲ２）１－４或价键；Ｙ是Ｃ３－７碳环、Ｃ６－１０芳基或５－１０元杂芳基或４－１０元杂环，它们各自任选被１－３个Ｒ９基团取代；Ｒ７、Ｒ８和Ｒ８ａ独立地是Ｃ１－６烷基、Ｃ２－６链烯基或Ｃ２－６炔基，它们各自可以任选被卤素、ＮＲＲ７ａ、羟基或氰基取代；（ＣＲ２）ｑＹ或Ｃ１－６烷氧基；或者Ｒ７是Ｈ；Ｒ９是Ｒ４、Ｃ（Ｏ）ＮＲＲ７或ＮＲＲ７；Ｒ和Ｒ７ａ独立地是Ｈ或Ｃ１－６烷基；每个ＮＲＲ７中的Ｒ和Ｒ７与Ｎ一起以及ＮＲＲ７ａ中的Ｒ和Ｒ７ａ与Ｎ一起可以形成含有１－３个选自Ｎ、Ｏ和Ｓ的杂原子并且任选被氧代基和１－３个Ｒ４基团取代的５－６元环；ｍ是２－４；ｎ和ｐ独立地是１－４；且ｑ是０－４。...

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...

【专利技术属性】
技术研发人员：T·H·马斯尔杰三世，
申请(专利权)人：IRM责任有限公司，
类型：发明
国别省市：BM