本发明专利技术公开了一种多氢碳壳菌聚酮类化合物的制备方法。该方法包括如下步骤：(1)式(2)所示化合物与式(3)所示化合物在碱性化合物a和钯催化剂存在的条件下进行反应得到式(4)所示化合物；(2)向式(5)所示化合物与正丁基锂反应的产物中加入式(4)所示化合物进行加成反应；所述加成反应的产物在催化剂存在的条件下进行去芳香化环化反应得到式(6)所示化合物；(3)在碱性催化剂存在的条件下，式(6)所示化合物进行分子内迈克尔加成反应即得式(1)所示多氢碳壳菌聚酮化合物。本发明专利技术提供的方法步骤简短，原料价格便宜，反应条件温和，产率较高，便于对产物进行衍生，具有较大工业化生产的潜力。
【技术实现步骤摘要】
本专利技术涉及。
技术介绍
2008年，谭仁祥研究小组从大刀螳螂肠道内的一种真菌光轮层炭菌(daldinia eschscholzii)代谢物中提取出一类具有全新碳骨架的化合物碳壳菌聚酮A(I)和B(2) (dalesconol A and B) (Angew. Chem. Int. Ed. 2008，47，5823)。生物活性测试表明碳壳菌聚酮A和B对Con A所致小鼠脾细胞增殖有很强的抑制作用，其免疫力抑制能力与临床药物环孢素 A (Cyclosporin Α)相近(1，IC50 = O. 16 μ g ·πι Λ SI > 500 ；2, IC50 = O. 25 μ g ·πι Λ SI > 320 ；cyclosporine A, IC50 = 0·06μ g ·πι Λ SI = 187).非常重要的是，碳壳菌聚酮 A和B对正常小鼠脾细胞的毒性非常低，其选择性指数(Selectivity Index, Si)很高，也就是说这类化合物的毒副作用比环孢素A更低。而且，有意思的是，碳壳菌聚酮A和B的外消旋体混合物比其各自对映体纯化合物的免疫抑制性能更好。2009年，Lin, She等人从一种海洋内生真菌Sporothrixsp. #4335中也提取出这两种化合物，并且命名为sporothrin A和B(J. Org. Chem. 2009，74，1093)。生物活性测试表明，1是一种乙酰胆碱抑制剂，1和2 对hepG2癌细胞系具有抗癌作用。所有这些数据说明，碳壳菌聚酮A和B是一类有望用于开发新型临床药物的先导化合物。权利要求1.式(1)所示多氢碳壳菌聚酮类化合物的制备方法，包括如下步骤 (1)式( 所示化合物与式C3)所示化合物在碱性化合物a和钯催化剂存在的条件下进行反应得到式(4)所示化合物；2.根据权利要求1所述的方法，其特征在于步骤(1)中所述碱性化合物a为碳酸钠、 碳酸钾、磷酸钾、氢氧化钠、氢氧化钾或氢氧化钡；步骤(1)和步骤( 中所述钯催化剂为四 (三苯基膦)钯或1，1'-双(二-苯基膦基)二茂铁氯化钯；步骤⑴中所述反应的温度为25°C _150°C，所述反应的时间为1小时-12小时。3.根据权利要求1或2所述的方法，其特征在于步骤(1)中，所述碱性化合物a、钯催化剂、式(3)所示化合物与式(2)所示化合物的摩尔份数比为(1.0-10) (0. 001-0. 2)( 0.5-2.0) 1.0。4.根据权利要求1-3中任一所述的方法，其特征在于步骤O)中所述加成反应的温度为_78°C -50°C ；所述加成反应的时间为3分钟-90分钟；所述去芳香化环化反应的温度为10°C -80°C;所述去芳香化环化反应的时间为1小时-10小时；式(4)所示化合物、式(5) 所示化合物、正丁基锂和所述催化剂的摩尔份数比为1.0 (1.0-5.0) (1.0-5.0) (1.0-100)。5.根据权利要求1-4中任一所述的方法，其特征在于步骤(3)中所述碱性催化剂为叔丁醇钾、叔丁醇钠、氢化钠、氢化钾、二异丙氨基锂、六甲基二硅胺基锂、六甲基二硅胺基钠或六甲基二硅胺基钾；所述碱性催化剂与式(6)所示化合物的摩尔份数比为 (0.5-5.0) 1.0;所述分子内迈克尔加成反应的温度为-80°C-8(TC;所述分子内迈克尔加成反应的时间为5分钟-120分钟。6.根据权利要求1-5中任一所述的方法，其特征在于式(2)所示化合物按照包括如下步骤的方法制备式(7)所示化合物与卤化试剂进行卤化反应即得式(2)所示化合物； 所述卤化试剂为N-氯代丁二酰亚胺、N-溴代丁二酰亚胺、溴、N-碘代丁二酰亚胺、氯化碘或碘；所述卤化试剂与式(7)所示化合物的摩尔份数比为(1-5) 1 ；所述卤化反应的温度为 O0C -IOO0C ；所述卤化反应的时间为0. 5小时-10小时；7.根据权利要求1-6中任一所述的方法，其特征在于式(3)所示化合物按照包括如下步骤的方法制备式(8)所示化合物用正丁基锂进行处理后与硼酸酯进行反应即得式 (3)所示化合物；所述处理的温度为_78°C -0°C;所述处理的时间为10分钟-50分钟；所述正丁基锂、式(8)所示化合物与硼酸酯的摩尔份数比为(1.0-2.0) 1.0 (1.0-5.0)；所述反应的温度为_78°C -30°C ；所述反应的时间为0. 5小时-15小时；所述硼酸酯为硼酸三甲酯、硼酸三异丙酯或硼酸三乙酯；8.根据权利要求1-6中任一所述的方法，其特征在于式(3)所示化合物按照包括如下步骤的方法制备式(8)所示化合物、频那醇硼烷、碱性化合物b和所述钯催化剂进行反应即得式⑶所示化合物；所述碱性化合物b为三乙胺或二异丙基乙基胺； 所述碱性化合物b、所述钯催化剂、频那醇硼烷与式(8)所示化合物的摩尔份数比为 (1-5) (0. 001-0. 2) (1.0-2.0) 1 ；所述反应的温度为20°C _150°C ；所述反应的时间为10小时-30小时。9.根据权利要求1-8中任一所述的方法，其特征在于式(5)所示化合物按照包括如下步骤的方法制备式(9)所示化合物与原甲酸酯在对甲苯磺酸存在的条件下进行反应即得式(5)所示化合物；所述原甲酸酯为原甲酸三甲酯或原甲酸三乙酯；式(9)所示化合物、 原甲酸酯和对甲苯磺酸的摩尔份数比为1 (1.0-20) (0.02-0.2)；所述反应的温度为10.根据权利要求1-9中任一所述的方法，其特征在于步骤(1)中所述反应、步骤(2) 所述去芳香化环化反应和步骤(3)中所述分子内迈克尔加成反应的溶剂均为甲醇、乙醇、 叔丁醇、甲苯、二甲苯、四氢呋喃、二氯甲烷、二氧六环、N，N-二甲基甲酰胺、丙酮和乙腈中至少一种。全文摘要本专利技术公开了。该方法包括如下步骤(1)式(2)所示化合物与式(3)所示化合物在碱性化合物a和钯催化剂存在的条件下进行反应得到式(4)所示化合物；(2)向式(5)所示化合物与正丁基锂反应的产物中加入式(4)所示化合物进行加成反应；所述加成反应的产物在催化剂存在的条件下进行去芳香化环化反应得到式(6)所示化合物；(3)在碱性催化剂存在的条件下，式(6)所示化合物进行分子内迈克尔加成反应即得式(1)所示多氢碳壳菌聚酮化合物。本专利技术提供的方法步骤简短，原料价格便宜，反应条件温和，产率较高，便于对产物进行衍生，具有较大工业化生产的潜力。文档编号C07C49/753GK102336642SQ20111019027公开日2012年2月1日 申请日期2011年7月7日 优先权日2011年7月7日专利技术者冯鹏举, 史一安, 范玉凯 申请人:中国科学院化学研究所本文档来自技高网...
【技术保护点】
１．式（１）所示多氢碳壳菌聚酮类化合物的制备方法，包括如下步骤：（１）式（２）所示化合物与式（３）所示化合物在碱性化合物ａ和钯催化剂存在的条件下进行反应得到式（４）所示化合物；其中，Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３和Ｒ５均选自如下基团：氢原子、卤原子、羟基、ＯＲ′、氨基、带Ｒ′基团单取代基的氨基、带Ｒ′基团双取代基的氨基、巯基、ＳＲ′、氰基、羧基、Ｃ１－Ｃ１２烷氧羰基、被Ｒ″基团取代的Ｃ１－Ｃ１２烷氧羰基、Ｃ１－Ｃ１２酰基、被Ｒ″基团取代的Ｃ１－Ｃ１２酰基、Ｃ１－Ｃ１２烷基、被Ｒ″基团取代的Ｃ１－Ｃ１２烷基、Ｃ３－Ｃ１２环烷基、Ｃ１－Ｃ１２杂环基、Ｃ３－Ｃ１２芳基、被Ｒ″基团取代的Ｃ３－Ｃ１２芳基、Ｃ３－Ｃ１２杂芳基、被Ｒ″基团取代的Ｃ３－Ｃ１２杂芳基、Ｃ１－Ｃ１２磺酰基、Ｃ２－Ｃ１２烯基、Ｃ２－Ｃ１２炔基；其中Ｒ′基团选自Ｃ１－Ｃ１２烷氧羰基、Ｃ１－Ｃ１２酰基、三氟甲基、Ｃ１－Ｃ１２烷基、苄基、对甲氧基苄基、Ｃ３－Ｃ１２芳基、Ｃ１－Ｃ１２磺酰基、Ｃ１－Ｃ１２烷氧基甲基和Ｃ１－Ｃ１２烷氧基乙基；Ｒ″基团选自卤原子、羟基、Ｃ１－Ｃ１２烷氧基、氨基、Ｃ１－Ｃ１２烷基胺基、Ｃ１－Ｃ１２双烷基胺基、Ｃ１－Ｃ１２芳基胺基、Ｃ３－Ｃ１２杂环基、Ｃ３－Ｃ１２芳基、Ｃ３－Ｃ１２杂芳基、巯基、Ｃ１－Ｃ１２烷巯基和Ｃ１－Ｃ１２烷基；Ｒ４和Ｒ６均为氢原子、Ｃ１－Ｃ１２烷基、Ｃ１－Ｃ１２烷氧基甲基、Ｃ１－Ｃ１２烷氧基乙基、Ｃ３－Ｃ１２芳基、苄基、对甲氧基苄基、Ｃ１－Ｃ１２烷氧羰基、Ｃ１－Ｃ１２酰基、三甲基硅基、三乙基硅基、叔丁基二甲基硅基、叔丁基二苯基硅基、三异丙基硅基、三苯基硅基、Ｃ１－Ｃ１２磺酰基；Ｒ７为甲氧基甲基、甲基、Ｃ１－Ｃ１２烷氧羰基、Ｃ１－Ｃ１２酰基、三甲基硅基、三乙基硅基、叔丁基二甲基硅基、叔丁基二苯基硅基、三异丙基硅基、三苯基硅基或磺酰基；Ｍ为硼酸、硼酸频那醇酯、卤化锌或卤化镁；Ｘ为Ｃｌ、Ｂｒ或Ｉ；（２）向式（５）所示化合物与正丁基锂反应的产物中加入式（４）所示化合物进行加成反应；所述加成反应的产物在催化剂存在的条件下进行去芳香化环化反应得到式（６）所示化合物；所述催化剂为钯催化剂、醋酸、硅胶、对甲苯磺酸、甲磺酰氯、对甲苯磺酰氯或三丁基膦；式（５）中，Ｒ８为甲基、乙基或乙二醇基醚；Ｘ为Ｃｌ、Ｂｒ或Ｉ；（３）在碱性催化剂存在的条件下，式（６）所示化合物进行分子内迈克尔加成反应即得式（１）所示多氢碳壳菌聚酮类化合物。...
【技术特征摘要】
【专利技术属性】
技术研发人员：史一安，范玉凯，冯鹏举，
申请(专利权)人：中国科学院化学研究所，
类型：发明
国别省市：11
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