提高生物利用度的固体药物分散体制造技术

含有微溶药物和羟丙基甲基纤维素乙酸琥珀酸酯（ＨＰＭＣＡＳ）的喷雾干燥固体分散体，它能够在使用环境中提供提高了的水溶解度和／或生物利用度。（*该技术在2018年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及提高水溶液浓度的药物组合物、该组合物的制备方法以及使用该组合物的方法。尤其是，涉及一种含有在羟基丙基甲基纤维素乙酸琥珀酸盐中微溶药物的喷雾干燥分散体的组合物。在制药领域中人们都知道低溶解度的药物常常表现出很差的生物利用度或不规则的吸收，不规则的程度受剂量水平、患者的给药状态和药物形态等因素的影响。药物在基质中的固体分散体可以通过配制药物和基质的均匀溶液或熔化物然后冷却或去除溶剂来固化该混合物制得。在二十多年前人们已知这类分散体。在口服时，这类药物结晶的固体分散体比含有未分散的药物结晶的口服组合物常常显示出提高的生物利用度。一般讲，人们知道使用水溶性聚合物作基质材料常会得到好的效果。已被使用过的水溶性聚合物的例子包括聚乙烯吡咯烷酮(PVP)、羟丙基甲基纤维素(HPMC)、羟丙基纤维素(HPC)、甲基纤维素(MC)、环氧乙烷和环氧丙烷的嵌段共聚物(PEO/PPO)以及聚乙二醇(PEG)。在1986年固体非晶形分散体的综述中(见，Ford，J.L.，Pharm Acta.Helv.，613(1986))，对选择适当的基质设置了标准，其中把基质称之为“载体”。在这些标准中首先并且是最重要的条件是这种载体“应当与水有真正快速的混溶特性”。当前广泛支持的这种观点的结果是，药物在聚合物的固体非晶形分散体的多数报道都使用了在水或胃液快速溶解的聚合物如PVP、PEG或其它水溶性聚合物。只有相当少的报道在非晶形分散体中使用了不溶于水的聚合物作基质材料，尽管有些情况这类聚合物可溶于碱性水中。这些报道的多数焦点很清楚是达到药物持续释放的目的而不是增加生物利用度。例如，羧甲基纤维素钠(NaCMC)和羟丙基甲基纤维素乙酸琥珀酸盐(HPMCAS)，二者都是不溶于水或胃液但溶于碱性水中，如在溶解了HPMCAS后，该溶液含有足够的碱使pH为6.5或更大，它们已被用于尝试同时用胶囊包裹并通过一种喷雾干燥方法形成药物的分散体。参见，Wan等，药物开发与工业制药，189，997-1011(1992)。作者试图通过把茶碱的结晶和HPMCAS的颗粒分散在水中来形成茶碱在HPMCAS中的分散体。不管是药物还是HPMCAS都没有可察觉地溶于水中。把所得到的浆液喷雾干燥并形成一种由长薄针状茶碱和分散的HPMCAS颗粒组成的产物(第1009页，第11行)。作者总结为(第1010页，第5行)在对聚合物的研究中发现只有HPMCAS不适合它们的方法。作者指出该方法的目的是阻止而不是提高药物释放的速率。实际上，对公开的所有聚合物来说，体外试验显示出了相同或低于单一药物所达到的药物的浓度。Miyajima等人的美国专利US 4,983,593首先公开了HPMCAS与称作NZ-105的药物配制的剂型。该专利公开了形成的“一种生物利用度显著增强并容易被配制为片剂、胶囊、颗粒剂、粉剂等的组合物”。该专利教导该制剂的制备可以是把NZ-105和HPMCAS溶于一种有机溶剂中并通过真空干燥、喷雾干燥、冷冻干燥等除去溶剂，或者使用流化床制粒法、离心包衣法或锅式包衣法包衣一种填充剂如一种无机盐(例如磷酸氢钙)或糖(例如乳糖、蔗糖等)制成颗粒。该专利公开了颗粒也可以通过向填充剂中加入一种溶剂并揉捏该混合物然后干燥来制备。该专利中的所有实施例都是描述HPMCAS和NZ-105的分散体，即通过(1)包衣磷酸氢钙颗粒或乳糖结晶形成直径最多达到1400μm的大颗粒的流化床制粒方法，或者通过(2)与乳糖真空干燥形成固体块然后磨成粉状物。Nakamichi等人的美国专利US 5,456,923主要公开了一种生产固体分散体的方法，它是把药物和聚合物载体的混合物通过一台双螺杆复合压出机。其中提到HPMCAS能够作为使用的适当聚合物组中一种聚合物。Shogo等人的美国专利US 5,456,923公开了制备固体分散体的一种挤压成型法。HPMCAS包括在聚合物组中，聚合物组中还包括如淀粉或明胶等用作基质材料的物质。在药物化学杂志(Chem.Pharm.Bull)，38(9)，2547-2551(1990)中Takeichi等试图用球磨机研磨制得的HPMCAS和尿嘧啶的固体分散体来提高直肠的吸收，但是结果表明尿嘧啶的吸收反而低于低分子量基质材料如癸酸钠的吸收。不建议使用HPMCAS。在药物化学杂志，38(9)，2542-2546(1990)中Baba等人通过与50个其它基质材料一起制备了尿嘧啶和HPMCAS的磨细的混合物。尽管在尿嘧啶的溶解方面观察到共同磨制的HPMCAS物比药物结晶和HPMCAS的简单混合物有一些提高(大约为2倍)，但是当聚合物对药物比率增加时这种提高却下降了。这使得研究者得出结论HPMCAS吸附在尿嘧啶的表面从而妨碍尿嘧啶的溶解。不建议使用HPMCAS。Yakuzaigaku，53(4)，221-228(1993)中T.Yamaguchi等人制备了4”-O-(4-甲氧基苯基)乙酰泰乐菌素(MAT)在HPMCAS以及CMEC中的固体非晶形分散体。在pH4.0的溶解试验表明MTA的超饱和浓度是结晶MAT与HPMCAS的分散体的9倍。这一浓度和非晶形药物单独溶解相差不大。但是，HPMCAS的存在比单一的非晶形药物维持过饱和的时间更长。作者报道甚至用CMEC分散体能得到更好的结果，所以，作者得出结论CMEC是优选的分散体基质。一方面，本专利技术提供了一种含有喷雾干燥固体分散体的组合物，该分散体含有微溶药物和羟丙基甲基纤维素醋酸琥珀酸盐(HPMCAS)，该分散体提供在使用环境中的该药物的最大浓度比含有等量未分散药物的对照组合物高至少1.5倍。另一方面，本专利技术提供了一种增加微溶药物生物利用度的方法，它包括以含有喷雾干燥固体分散体的组合物形式服用该药物，其中该分散体含有该药物和羟丙基甲基纤维素醋酸琥珀酸盐(HPMCAS)，该分散体提供在使用环境中的该药物的最大浓度比含有等量未分散药物的组合物高至少1.5倍。又一方面，本专利技术提供了制备喷雾干燥固体分散体的方法，它包括A.形成含有(i)HPMCAS，(ii)微溶于水的药物，和(iii)(i)和(ii)都溶解于其中的溶剂，的溶液；和B.把该溶液喷雾干燥，由此形成平均直径小于100μm的喷雾干燥颗粒。在一个优选实施方案中，药物在溶剂中的浓度低于20g/100g溶剂，总固体含量小于25重量％，优选小于15重量％。在另一优选的实施方案中，在液滴固化小于20秒的条件下进行喷雾干燥。适合于本专利技术的微溶药物在非分散状态时可以是结晶或非晶形的。一旦分散，结晶药物几乎都是非晶形的，这正如用扫描量热法或x-射线衍射法所测定的。在说明书和附加的权利要求中的术语“药物”是常规的，意指当给予动物包括人时具有有益预防和/或治疗性质的化合物。使用环境既可是动物包括人的体内胃肠道环境，或者是体外环境的试验溶液，一个实施例是“MFD”(禁食的十二指肠模型)溶液。下面进一步公开和讨论分散体(或含有分散体的组合物)相应的体内试验，更方便地说，体外试验以确定它们是否在本专利技术的范围内。在一个优选的实施方案中，药物/HPMCAS喷雾干燥分散体自身组成基本是微溶的药物和HPMCAS。分散体中也可以包括其它组分，但这些组分是惰性的，即不会相反地影响在使用环境中分散体可达本文档来自技高网...

【技术保护点】
含有喷雾干燥固体分散体的组合物，该分散体含有水微溶的药物和ＨＰＭＣＡＳ，该分散体在使用环境中提供了所述药物最大浓度，这一浓度相对于含有等量未分散药物的对照组合物来说至少高１．５倍。

【技术特征摘要】
US 1997-8-11 0552211.含有喷雾干燥固体分散体的组合物，该分散体含有水微溶的药物和HPMCAS，该分散体在使用环境中提供了所述药物最大浓度，这一浓度相对于含有等量未分散药物的对照组合物来说至少高1.5倍。2.如权利要求1所述的组合物，其中药物的剂量与水溶解度之比大于100。3.如权利要求1所述的组合物，其中药物未分散时为结晶。4.如权利要求1所述的组合物，其中药物未分散时为非晶形。5.如权利要求1所述的组合物，其中使用环境是胃肠道。6.如权利要求1所述的组合物，其中使用环境是MFD。7.含有喷雾干燥固体分散体物质的组合物，该分散体含有微溶药物和HPMCAS，该分散体在MFD中具有最大过饱和浓度，该浓度比含有等量未分散药物的对照组合物的平衡浓度至少高1.5倍。8.如权利要求7所述的组合物，其中药物的剂量与水溶解度之比大于100。9.如权利要求7所述的组合物，其中药物未分散时为结晶。10.如权利要求7所述的组合物，其中药物未分散时为非晶形。11.含有喷雾干燥分散体的组合物，该分散体含有水微溶药物和HPMCAS，该分散体在体内能够达到所观察到的最大血药农度(Cmax)，其比含有等量未分散药物的对照组合物的浓度至少高1.25倍。12.如权利要求11所述的组合物，其中药物未分散时为结晶。13.如权利要求11所述的组合物，其中药物未分散时为非晶形。14.如权利要求11所述的组合物，其中药物的剂量与水溶解度之比大于100。15.含有喷雾干燥分散体的组合物，该分散体含有水微溶的药物和HPMCAS，该分散体能够在体内达到比含有等量未分散药物的对照组合物高至少1.25倍的AUC。16.如权利要求15所述的组合物，其中该药物在未分散时是结晶。17.如权利要求15所述的组合物，其中该药物在未分散时是非晶形的。18.如权利要求15所述的组合物，其中该药物对水溶解度之比大于100。19.制备喷雾干燥固体分散体的方法，它包括A.配制一种溶液，该溶液含有(i)HPMCAS，(...

【专利技术属性】
技术研发人员：WJ库拉托罗，SM赫比格，JAS奈廷格尔，
申请(专利权)人：辉瑞产品公司，
类型：发明
国别省市：US[美国]