包载药物脂质体的制备方法技术

本发明专利技术涉及一种包载药物脂质体的制备方法。该方法首先制备药物固体分散体，然后将药物固体分散体与脂质体成膜材料均匀分散于有机溶剂中制备载药脂质体，实现药物均匀包载于脂质体中，提高药物包封率，减少包载药物脂质体的突释效应。本发明专利技术的脂质体适于包裹各种药物，并且适用剂型范围广。

【技术实现步骤摘要】

本专利技术属于药物制剂学领域，更具体地说，本专利技术涉及一种。
技术介绍
脂质体(liposomes)是一种由排列有序的脂质双分子层组成的单层或多层微囊。 脂质体属于胶体系统，具有类似细胞的结构，与细胞膜亲和力强，可以增加被包封药物透过细胞膜的能力。脂质体生物相容性好，可实现药物体内靶向递送，具有延长药物作用时间、 增加药物的体内外稳定性、降低药物毒性，增强药理作用等诸多优点。制备脂质体的方法很多，有薄膜分散法、逆相蒸发法、冷冻干燥法、注入法、超声波分散法等。目前直接用脂质体包载药物，特别是包载水溶性药物时，包封率通常较低。此外由于药物极性原因，导致药物在脂质体中分布不均勻，突释效应明显，不能满足药典相应的规定。采用pH梯度法等主动载药技术可以提高脂质体对于水溶性药物包载量，但是主动载药技术操作较为繁琐，重现性差，很难工业化批量制备。固体分散体的概念最早是在1961年Sekiguchi等提出的。固体分散体的作用特点①增加难溶性药物的溶解度和溶出速率难溶性药物制成固体分散体后，药物以分子、 胶体、无定型或微晶状态分散在载体中，比表面积增加，溶出速度加快。②延缓释药速度固体分散体技术已经被应用于缓释制剂的产品开发中，通过选用适宜的载体材料，可以获得不同释药速度的缓释固体分散体。③提高难溶性药物的生物利用度难溶性药物不易被机体吸收，在临床应用上受到了一定限制，采用固体分散体技术，可使难溶性药物达到高度分散均相状态，从而保证其制剂的吸收与利用，提高生物利用度。④提高药物的稳定性不稳定药物制成固体分散体后可以增加稳定性，使制剂的质量易于控制，且可降低成本。目前，固体分散体技术还多是应用于固体口服制剂中，未见将其应用到微粒载体制备技术中的报道。
技术实现思路
本专利技术要解决的技术问题是针对现有制备包载药物脂质体的不足之处，提供一种解决方案。我们在制备包载药物的脂质体实验中发现，由于药物极性差异大，药物很难均勻包载于脂质体中。水溶性药物制成脂质体时，因药物分布于脂质体表面，容易产生突释效应；但脂溶性药物制成脂质体时，因药物完全包埋于脂质体内部，药物很难释放出来，从而达不到规定的释药浓度。但是有一些两亲性高分子材料如聚乙二醇、泊洛沙姆、聚维酮等， 与脂质体亲和力高，并且很容易分散于水、中等极性甚至弱极性有机溶剂中。因此我们首先制备药物固体分散体，然后将药物固体分散体与脂质体成膜材料均勻分散于有机溶剂中制备载药脂质体。结果发现药物包封率提高，突释效应降低。经过多次试验，为改善脂质体包载药物的制备方法，本专利技术采用了以下的技术方案本专利技术的一种改善脂质体包载药物的制备方法，是将药物分散于溶解或熔融状态的两亲性高分子材料体系中，急速降温处理得到药物固体分散体，然后将药物固体分散体与脂质体成膜材料均勻分散于有机相体系中，按照脂质体制备方法，制成包载药物的脂质体，实现药物均勻包载在于脂质体中，提高药物在脂质体的包封率，减少包载药物脂质体的突释效应。上述的药物是指发挥预防、治疗、保健、清洁、美容作用的中药有效成分、化学药物、氨基酸、多肽或蛋白药物。上述的两亲性高分子材料是指药学上公认的天然高分子材料、半合成高分子材料和合成高分子材料，包括聚维酮、聚乙二醇、泊洛沙姆和聚乙烯醇。上述的脂质体成膜材料包括氢化磷脂、合成磷脂、胆固醇和表面活性剂，氢化磷脂包括氢化蛋黄磷脂和/或氢化大豆磷脂；合成磷脂是指药学已公知的合成磷脂及其聚乙二醇修饰衍生物，包括二棕榈酰磷脂酰乙醇胺、二棕榈酰磷脂酰胆碱、二硬脂酰磷脂酰胆碱、二肉豆蔻酰磷脂酰胆碱、二油酰磷脂酰乙醇胺、二棕榈酰磷脂酰甘油、二棕榈酰磷脂酸其中一种或几种以及它们的聚乙二醇修饰衍生物；表面活性剂包括吐温系列、司盘系列、 油酸、十六醇、十八醇、甘油、丙二醇。上述的有机相是指碳数10以内的直链、支链的醇、酮、酯、醚和卤代烷，包括乙醇、 叔丁醇、丙酮、乙酸乙酯、乙醚、石油醚、氯仿、二氯甲烷。上述的有机相体系中可以含有药学公知的表面活性剂、多元醇或糖类、高分子骨架支持剂、抗氧剂、稳定剂、PH调节剂。上述的包载药物的脂质体粒径可以是微米级或纳米级。上述的包载药物的脂质体可以进一步通过透析、离心、层析的处理方法去除脂质碎片和多余盐离子。上述的包载药物脂质体可以进一步加工，形成口服、黏膜、注射、皮肤给药制剂的原料，制成发挥预防、治疗、保健、清洁、美容作用的具体制剂。上述的具有以下优点1.本专利技术的提高药物在脂质体的包封率，明显减少包载药物的渗漏。2.本专利技术的减少包载药物脂质体的突释效应，改善药物的释放行为，有利于获得不同释药速度的载药脂质体，提高药物的生物利用度。3.本专利技术的适于包裹多种药物，尤其适用于包载易氧化的药物、治疗剂量小的药物、水溶性药物和难溶性药物。4.本专利技术制备的包载药物脂质体成品为固态，稳定性高，适用剂型广泛，可以进一步加工，形成口服、黏膜、注射、皮肤给药制剂的原料，制成发挥预防、治疗、保健、清洁、美容作用的具体制剂。注突释效应(dumping或burst effect)，药物释放首先是粘附在微粒表面的少量药物发生初期的快速释放，称为突释效应。中华人民共和国药典(2005版)规定，脂质体等载药微粒在开始0. 5h内的释放量应低于40%。具体实施方式现结合下列实例来进一步描述本专利技术。实施例1 双氯芬酸钠脂质体本专利技术的第一个实施方案采用水溶性药物双氯芬酸钠为靶药，两亲性高分子材料选用聚维酮(PVP)，采用熔融法制备双氯芬酸钠_聚维酮固体分散体，脂质体成膜材料选用氢化大豆磷脂、胆固醇、吐温80和十六醇，采用冷冻干燥方法制备包载双氯芬酸钠的脂质体。实验组30mg聚维酮(PVP)在65°C水浴中熔融，加入8mg双氯芬酸钠分散均勻， 转至0°C冰浴中骤冷处理，制成双氯芬酸钠-聚维酮固体分散体。20mg氢化大豆磷脂、6mg 胆固醇、2mg吐温80和2mg十六醇共同溶于20ml叔丁醇，在65 °C水浴中溶解，加入双氯芬酸钠_聚维酮固体分散体，完全溶解，加入120mg甘露醇(PVP)，分散均勻，装于西林瓶中-30°C冷冻5小时，冷冻干燥(5X10_4Pa，24h)得到包载双氯芬酸钠的脂质体固态冻干品。对照组20mg氢化大豆磷脂、6mg胆固醇、2mg吐温80和2mg十六醇共同溶于20ml 叔丁醇，在65°C水浴中溶解，加入8mg双氯芬酸钠微粉(粒径在15μπι以下)分散均勻，加入120mg甘露醇，完全混勻，装于西林瓶中-30°C冷冻5小时，冷冻干燥(5 X 10_4Pa，24h)得到包载双氯芬酸钠的脂质体固态冻干品。实验组和对照组分别注入蒸馏水5ml，轻微摇动，即得到包载双氯芬酸钠的脂质体混悬液，然后进行以下测定。包封率测定取双氯芬酸钠脂质体混悬液经过lOOOOr/min离心lmin，吸取含有游离双氯芬酸钠的上层溶液2ml，用紫外-可见分光光度计于274nm测吸收度，代入双氯芬酸钠标准曲线，利用“包封率(％)=[(双氯芬酸钠总量-游离双氯芬酸钠量)/双氯芬酸钠总量]X 100”公式计算双氯芬酸钠脂质体的包封率。双氯芬酸钠脂质体混悬液样品25°C放置0. 5h后再次测定包封率。双氯芬酸钠标准曲线精密称取双氯芬酸钠标准品，用蒸馏水配制成0. 1,0.2, 0. 5，1. 0，2. 5mg/ml的系列标准溶液，于274nm本文档来自技高网...

【技术保护点】
１．一种包载药物脂质体的制备方法，其特征在于：将药物分散于溶解或熔融状态的两亲性高分子材料体系中，急速降温处理得到药物固体分散体，然后将药物固体分散体与脂质体成膜材料均匀分散于有机相体系中，按照脂质体制备方法，制成包载药物的脂质体，实现药物均匀包载在于脂质体中。

【技术特征摘要】
1.一种包载药物脂质体的制备方法，其特征在于将药物分散于溶解或熔融状态的两亲性高分子材料体系中，急速降温处理得到药物固体分散体，然后将药物固体分散体与脂质体成膜材料均勻分散于有机相体系中，按照脂质体制备方法，制成包载药物的脂质体，实现药物均勻包载在于脂质体中。2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于所述的药物是指发挥预防、治疗、保健、清洁、美容作用的中药有效成分、化学药物、氨基酸、多肽或蛋白药物。3.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于所述的两亲性高分子材料是指药学上公认的天然高分子材料、半合成高分子材料和合成高分子材料，包括聚维酮、聚乙二醇、 泊洛沙姆和聚乙烯醇。4.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于所述的脂质体成膜材料包括氢化磷脂、合成磷脂、胆固醇和表面活性剂，氢化磷脂包括氢化蛋黄磷脂和氢化大豆磷脂；合成磷脂是指药学已公知的合成磷脂及其聚乙二醇修饰衍生物，包括二棕榈酰磷脂酰乙醇胺、 二棕榈酰磷脂酰胆碱、二硬脂酰磷脂酰胆碱、二肉豆蔻酰磷脂酰胆碱、二油酰磷脂...

【专利技术属性】
技术研发人员：鲁翠涛，赵应征，
申请(专利权)人：鲁翠涛，
类型：发明
国别省市：11