阿戈美拉汀的新合成方法、新晶型及其药物组合物技术

式(I)化合物的工业合成方法及其新晶型， 其特征在于式(III)所示的7-甲氧基-1-四氢萘酮， 与式(IV)所示的氰基乙酸反应， 条件是除去形成的水，且存在催化量的式(V)所示的化合物 以及药剂。

【技术实现步骤摘要】
本申请是2005年2月16日提交的申请号为200510071611.6的中国专利申请“阿戈美拉汀的新合成方法、新晶型及其药物组合物”的分案申请。本专利技术涉及工业合成式(I)所示的阿戈美拉汀(agomelatine)或N-[2-(7-甲氧基-1-萘基)乙基]乙酰胺的方法 本专利技术还涉及阿戈美拉汀的晶型II、其制备方法包含它的药物组合物。阿戈美拉汀，或N-[2-(7甲氧基-1-萘基)乙基]乙酰胺，具有宝贵的药理性质。实际上，它具有两方面的特征，一方面，它是褪黑激素能系统(melatoninergic system)受体的激动剂，另一方面，是一种5-HT2C受体的拮抗剂。这些性质使其在中枢神经系统具备活性，并尤其在严重抑郁症、季节性情感障碍、睡眠障碍、心血管疾病、消化系统疾病、飞行时差引起的失眠和疲劳、食欲紊乱和肥胖症的治疗中具有活性。在欧洲专利说明书EP 0 447 285中已经描述了阿戈美拉汀、其制备及其治疗用途。考虑到该化合物的药用价值，能够以一种有效的工业合成方法得到该化合物，即，可容易地转化为工业规模并以良好产率以及极高的纯度得到阿戈美拉汀的方法，是很重要的。同样重要的是能够获得具有界限分明的晶型的、可重现性极好的、结果在过滤和易形成方面具有宝贵特性的阿戈美拉汀。专利说明书EP 0 447 285描述了以7-甲氧基-1-四氢萘酮为起始原料、通过八个反应步骤合成阿戈美拉汀的方法，平均产率小于30％。该方法包括溴乙酸乙酯的作用，其后进行芳构化和皂化以得到相应的酸，然后将它转化为乙酰胺，并随后脱水，得到(7-甲氧基-1-萘基)乙腈，随后进行还原，然后进行乙酰氯的缩合。特别地，(7-甲氧基-1-萘基)乙腈的合成涉及6个反应步骤，并且在转化为工业规模时，很快就发现难以实施该方法，这主要是由第一步的再现性问题导致的。第一步包括溴乙酸乙酯按照Réformatsky反应对7-甲氧基-1-四氢萘酮发生作用，产生(7-甲氧基-3，4-二氢-1(2H)-萘撑基)乙酸乙酯。此外，(7-甲氧基-3，4-二氢-1(2H)-萘撑基)乙酸乙酯的芳构化的后续步骤常常是不完全的，并且在皂化后得到难以纯化的产品混合物。文献描述了一种三步法得到(7-甲氧基-1-萘基)乙腈的方法，包括以7-甲氧基-1-四氢萘酮为起始原料，通过LiCH2CN作用，随后使用DDQ(2，3-二氯-5，6-二氰基-1，4-苯醌)脱氢，并最后在酸性介质中脱水(《合成通讯》(Synthetic Communication)，2001，31(4)，621-629)。总产率较一般(76％)，然而，特别是在脱氢步骤中使用DDQ以及在第三个步骤中必须使用苯回流，从成本和环境方面考虑，这都不符合工业化生产的要求。本申请人现已开发出了一种新的工业合成方法，该方法以可再现的方式进行，并且不需要进行繁琐的纯化，可得到具有能够将其用作药物活性成分所容许的纯度的阿戈美拉汀。通过使氰基化合物与7-甲氧基-1-四氢萘酮直接缩合，获得了克服专利说明书EP 0 447 285所述方法中遇到的问题的又一方案。此外，不需要激烈的条件即可容易地对得到的缩合化合物进行芳构化得到(7-甲氧基-1-萘基)乙腈，并且可以使用在成本和环境方面符合工业化生产要求的试剂，这也是必要的。显然(7-甲氧基-3，4-二氢-1-萘基)乙腈是一种满足直接由7-甲氧基-1-四氢萘酮进行合成这一需要的理想的合成中间体，并且是芳构化步骤中优良的底物。在文献中已经描述了四氢萘酮与乙腈或乙腈化合物直接缩合的反应。特别地，专利说明书US 3 992 403描述了膦酸氰甲酯与6-氟-1-四氢萘酮的缩合，专利说明书US 3 931 188描述了乙腈与四氢萘酮缩合得到一种被直接用于后续反应的氰基中间体。根据附图说明图1，在将其应用于7-甲氧基-1-四氢萘酮时，乙腈的缩合得到了异构体混合物，其中外型(exo)占大部分，而内型(endo)占小部分， 得到的混合物随后需要剧烈的芳构化条件，而这些条件与进行阿戈美拉汀合成的工业化需要是不相容的。本申请人现已开发了一种新的工业合成方法，该方法可以以一种可重现的方式、无需进行繁琐的纯化、通过使用不含式(II)所示的“外型”杂质的(7-甲氧基-3，4-二氢-1-萘基)乙腈作为合成中间体，在仅两个步骤中由7-甲氧基-四氢萘酮得到(7-甲氧基-1-萘基)乙腈 该杂质在与进行阿戈美拉汀合成的工业化需要相容的操作条件下，不能进行随后的芳构化。更具体地说，本专利技术涉及工业合成式(I)所示化合物的方法 其特征在于式(III)的7-甲氧基-1-四氢萘酮 与式(IV)的氰基乙酸反应， 条件是除去形成的水，且存在催化量的式(V)的化合物 其中R与R’可以是相同的或者不同的，分别表示直链或者支链的(C3-C10)烷基、未取代或取代的芳基、未取代或取代的直链或支链的芳基(C1-C6)烷基，过滤以及用碱液洗涤后，生成如式(VI)所示的(7-甲氧基-3，4-二氢-1-萘基)乙腈 式(VI)所示的化合物在烯丙基化合物存在下与氢化催化剂进行反应，生成式(VII)所示的化合物 在含氨的乙醇介质中在阮内镍的存在下用氢对其进行还原，随后使用盐酸将其转化为盐，生成式(VIII)所示的化合物 接连用乙酸钠和乙酸酐对其发生作用，生成式(I)所示的化合物，并以固体的形式分离出来。其中-芳基被理解为指苯基、萘基和联苯基，-用于限定“芳基”和“芳基烷基”的术语“取代的”表示这些基团的芳基残基可被选自直链或支链(C1-C6)烷基、羟基和直链或支链的(C1-C6)烷氧基的1至3个相同或不同的基团所取代，-“烯丙基化合物”被理解为任何含有3至10个碳原子、并含有至少1个-CH2-CH＝CH2基团的分子，其可另外含有1至5个氧原子。更特别地，在式(III)所示化合物转化为式(VI)所示化合物的反应中，通过蒸馏除去形成的水。优选使用沸点温度高于或等于水的反应溶剂，更优选与水形成共沸物的反应溶剂，例如二甲苯、甲苯、苯甲醚、乙苯、四氯乙烯、环己烯或1，3，5-三甲苯。优选在甲苯或二甲苯回流的条件下、更优选在甲苯回流的条件下实现式(III)所示化合物向式(VI)化合物的转化。在由式(III)所示化合物转化为式(VI)所示化合物的反应中，适宜的是，所用催化剂的R或R’基团中的一个表示直链或支链的(C3-C10)烷基，且另一个表示芳基或芳基烷基。更特别地，优选的催化剂为式(Va)所示的催化剂 其中R’a表示未取代的或被一个或多个直链或支链(C1-C6)烷基取代的苯基，n为0或1，Ra表示直链(C3-C10)烷基。适宜的是，R’a表示未取代或取代的苯基，更特别地，表示未取代的苯基。优选的基团Ra为己基。N优选的值为1。根据本专利技术的方法，在由式(III)所示化合物转化为式(VI)化合物的反应中，所用催化剂优选为式(IX)所示的庚酸苄基铵 有利地，在过滤以及使用无机或有机碱溶液，例如NaOH、KOH、Ca(OH)2、Sr(OH)2或NH4OH，并特别优选使用氢氧化钠溶液洗涤之后，得到式(VI)所示化合物。优选在甲苯或二甲苯回流的条件下、更优选在甲苯回流的条件下实现式(VI)所示化合物向式(VII)所示化合物的转化。在由式(VI)所示化合物向式(VII)所示化合物的本文档来自技高网...

【技术保护点】
工业合成式（Ⅰ）所示化合物的方法：＊＊＊（Ⅰ）其特征在于式（Ⅲ）所示的７－甲氧基－１－四氢萘酮：＊＊＊（Ⅲ）与式（Ⅳ）所示的氰基乙酸反应：＊＊＊　（Ⅳ）条件是除去形成的水，且存在催化量的式（Ⅴ）所示的化合物：＊＊＊（Ⅴ）其中Ｒ与Ｒ’可以是相同的或者不同的，分别表示直链或者支链的（Ｃ↓［３］－Ｃ↓［１０］）烷基、未取代或取代的芳基、未取代或取代的直链或支链的芳基（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］）烷基，过滤及用碱液洗涤后，生成如式（Ⅵ）所示的（７－甲氧基－３，４－二氢－１－萘基）乙腈：＊＊＊（Ⅵ）式（Ⅵ）所示的化合物在烯丙基化合物存在下与氢化催化剂进行反应，生成式（Ⅶ）所示的化合物：＊＊＊（Ⅶ）在含氨的乙醇介质中在阮内镍的存在下用氢对其进行还原，随后使用盐酸将其转化为盐，生成式（Ⅷ）所示的化合物：＊＊＊（Ⅷ）接连用乙酸钠和乙酸酐对其发生作用，生成式（Ⅰ）所示的化合物，并以固体的形式分离出来，其中：－芳基被理解为指苯基、萘基和联苯基，－用于限定“芳基”和“芳基烷基”的术语“取代的”表示这些基团的芳基残基可被选自直链或支链（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］）烷基、羟基和直链或支链的（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］）烷氧基的１至３个相同或不同的基团所取代，－“烯丙基化合物”被理解为任何含有３至１０个碳原子、并含有至少１个－ＣＨ↓［２］－ＣＨ＝ＣＨ↓［２］基团的分子，其可另外含有１至５个氧原子。...

【技术特征摘要】
2004.2.13 FR 04014391.工业合成式(I)所示化合物的方法 其特征在于式(III)所示的7-甲氧基-1-四氢萘酮 与式(IV)所示的氰基乙酸反应 条件是除去形成的水，且存在催化量的式(V)所示的化合物 其中R与R’可以是相同的或者不同的，分别表示直链或者支链的(C3-C10)烷基、未取代或取代的芳基、未取代或取代的直链或支链的芳基(C1-C6)烷基，过滤及用碱液洗涤后，生成如式(VI)所示的(7-甲氧基-3，4-二氢-1-萘基)乙腈 式(VI)所示的化合物在烯丙基化合物存在下与氢化催化剂进行反应，生成式(VII)所示的化合物 在含氨的乙醇介质中在阮内镍的存在下用氢对其进行还原，随后使用盐酸将其转化为盐，生成式(VIII)所示的化合物 接连用乙酸钠和乙酸酐对其发生作用，生成式(I)所示的化合物，并以固体的形式分离出来，其中-芳基被理解为指苯基、萘基和联苯基，-用于限定“芳基”和“芳基烷基”的术语“取代的”表示这些基团的芳基残基可被选自直链或支链(C1-C6)烷基、羟基和直链或支链的(C1-C6)烷氧基的1至3个相同或不同的基团所取代，-“烯丙基化合物”被理解为任何含有3至10个碳原子、并含有至少1个-CH2-CH＝CH2基团的分子，其可另外含有1至5个氧原子。2.如权利要求1的合成式(I)化合物的方法，其特征在于由式(III)化合物向式(VI)化合物的转化是在甲苯的回流下进行的。3.如权利要求1的合成式(I)化合物的方法，其特征在于R代表己基。4.如权利要求1的合成式(I)化合物的方法，其特征在于R′代表苄基。5.如权利要求1的合成式(I)化合物的方法，其特征在于由式(III)化合物向式(VI)化合物的转化使用的催化剂为式(Va)所示的化合物 其中，R’a代表未取代的或被一个或多个线性或支链的(C1-C6)烷基取代的苯基，n为0或1，Ra...

【专利技术属性】
技术研发人员：JC·苏维，I·冈萨雷斯布兰科，G·托米诺，G·沙皮伊，S·霍瓦特，G·达米安，
申请(专利权)人：瑟维尔实验室，
类型：发明
国别省市：FR