埃坡霉素用于制备治疗与增殖过程有关的脑病的药物的用途制造技术

本发明专利技术提供埃坡霉素用于制备治疗与增殖过程有关的脑病的药物的用途，埃坡霉素在小鼠静脉内推注测定中显示血浆和脑之间的平均分布系数为０．３－１．５。（*该技术在2023年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本专利技术涉及埃坡霉素在与增殖过程有关的脑病，特别是原发性或继发性脑肿瘤、多发性硬化和阿尔茨海默病的治疗中的用途。
技术介绍
脑病的药物治疗的可能性由于所谓的血脑屏障(BBB)的存在而受到很大限制。虽然BBB作为防止外源物质进入脑组织的保护机制起作用，但不幸的是，它也阻止通过常规方式(口服、肠胃外等)给予的药物的进入(A.Maelicke，Nachr.Chem Tech.Lab.1989，37，32-34)。一类重要的由于上述原因而难以用药物治疗的脑病是与增殖过程有关的疾病，如脑肿瘤、多发性硬化或阿尔茨海默病。关于这些疾病，特别是癌症的各种研究已经提供了一些对于靶向于脑的药物的效力的了解(W.Shapiro，J.Shapiro，Semin.Oncol.1986，13，56-69；M.Donelli等人，Cancer Chemother.Pharmacol.1992，30，251-260)。根据常识，药物的分子量越小和其亲脂性越高，则其在脑中达到的浓度越高(C.Unger等人，Klin.Wochenschr.1985，63，565-571)。但是，近年来发现，至少一些化合物(M.Fromm，Int.J.Clin.Pharmacol.Ther.2000，38，69-74)在BBB中存在活性除外机制，因此脑组织的药物摄入不能简单地从物理或化学数据计算得到，而必须由实验测定。已开发出一些实验方法来克服BBB导致的脑组织的药物摄入限制；例如直接阴道内药物施用、脂溶性载体的使用，或者通过应用高剂量的甘露糖醇或其它化合物来破坏BBB(E.Galanis等人，Curr.Opin.Neurol.2000，13，619-625；H.Lahrmann等人，J Neurol.Neurochir.Psychiatr.2001，2，16-20)。但是，这些方法具有相当的缺点和/或不期望的副作用。可以认为这些方法的大部分处在实验阶段，即不能认为它们是标准治疗。作为先前工作的结果，可以说大部分细胞抑制剂(其是最重要的治疗与增殖过程有关的疾病的药物种类)在全身施用时在脑液中达不到与在血浆中相同的浓度。例如，最近已发现在使用亚硝基脲时，最大液体浓度可以达到血浆浓度的20-30％，认为其是最佳的BBB穿透型细胞抑制剂(Therapiekonzepte Onkologie；Seeberger，S，Schütte，J．(Eds.)，3rdedition，Springer，Berlin 1998)。认为亚硝基脲和亚硝基脲与甲苄肼和长春新碱的组合(PCV治疗)是用于脑癌治疗的标准化学治疗剂(H-Lahrmann等人，J.Neurol.Neurochir.Psychiatr.2001，2，16-20；E.Galanis等人，Curr.Opin.Neurol.2000，13，619-625)。细胞抑制剂可以根据它们的药理学活性的机理区分。最重要的细胞抑制化合物种类是抗代谢物(例如氟尿嘧啶、阿糖胞苷、巯基嘌呤)、抗有丝分裂剂(例如秋水仙素、紫杉醇、鬼臼毒素、长春花生物碱)、烷化剂(例如顺铂、亚硝基脲、氮芥)、抗生素(例如博来霉素)和治疗效力的机理未知的试剂(例如天冬酰胺酶)。虽然已发现烷化剂对癌症治疗有用，但这些化合物的很大的缺点是它们的药理学机理本身具有很大的致癌可能性。具体而言，以上讨论的治疗脑的有效药物的亚硝基化合物(亚硝基脲和亚硝基胺、)表现出这些效果测定了致癌活性的60种亚硝基脲的57种(95％)具有活性(CD Chemie Lexikon-Version 1.0，Stuttgart/New YorkGeorg Thieme Verlag 1995)。因此期望提供有效治疗与增殖过程有关的脑病的化合物，它具有与亚硝基尿类似或更好的BBB穿透性能，但没有它们的致癌可能性。在抗有丝分裂剂的组内，紫杉醇(Taxol)是最著名的成员，并且是目前最畅销的抗癌药。不幸的是，紫杉醇仅具有低的穿透BBB的能力(M.Glantz等人，J.Natl.Cancer Inst.1995，87，1077-1081)，并因此不认为其通过常规给药途径对脑病的治疗有用。已发现通过与纺缍体-肽微管蛋白结合来阻断增殖细胞的有丝分裂纺缍体的其它抗有丝分裂剂是强大的抗癌剂(K.-H.Altmann，Curr.Opin.Chem.Biol.2001，5，424-431)，已报道它的致癌副作用比上述烷化剂小。近来对天然产物埃坡霉素A和B以及它们的一些合成衍生物在癌症治疗方面发生兴趣，且已在它们的合成(K.Nicolaou等人，Angew.Chem.1998，110，2120-2153)和修饰结构的合成方面作了大量的工作。WO 99/07692、WO 99/02514和WO 99/67252公开了埃坡霉素衍生物、它们的合成和药学用途。WO 00/66589涉及具有链烯基、炔基或在大环的6位含取代基的环醚的埃坡霉素衍生物的合成和药学用途。WO 00/49021公开了在16位上有卤素取代基的埃坡霉素衍生物和它们的合成。WO 00/71521公开了烯属埃坡霉素的合成方法。WO 98/25929涉及埃坡霉素类似物文库的制备。WO 99/43320以一般方式提及埃坡霉素用于治疗癌症的用途。其公开内容集中在开发特定化合物埃坡霉素B用于治疗多种癌症的施用条件。在该文献中没有提及上述的与增殖过程有关的脑病的治疗的困难，或者任何在此方面使用埃坡霉素的特定优点。现在已意外地发现，与其它细胞抑制剂(抗有丝分裂剂等)相比，某些埃坡霉素显示特别好的穿透BBB的能力，因此对于制备治疗与增殖过程有关的脑病的药物而言特别有用。由于它们的药理学作用机理，这些化合物还可以用于治疗除癌症之外的与增殖活性有关的疾病。
技术实现思路
因此，本专利技术涉及埃坡霉素用于治疗与增殖过程有关的脑病的用途，或者用于制备治疗与增殖过程有关的脑病的药物的用途。本专利技术还涉及通过口服、直肠、局部或肠胃外，优选是吸入、静脉内或腹膜内，最优选是静脉内给予埃坡霉素来治疗与增殖过程有关的脑病的方法。为本专利技术的目的，埃坡霉素定义为具有16元环和可变取代基并具有作为与微管蛋白结合的细胞抑制剂的药学活性的环状分子(Asnes等人，Anal.Biochem.1979，98，64-73；Job等人，CellularPharmacol.1993，I(Suppl.I)，S7-S10；Lichtner等人，PNAS 2001，98，11743-11748)。用于本专利技术的优选的埃坡霉素还显示血浆和脑之间的平均分布系数为0.3-1.5，所述分布系数通过小鼠推注测定而测量，如本文所述。进一步优选的小组是其中埃坡霉素分子为内酯或内酰胺分子的小组。优选的小组是其中埃坡霉素在小鼠静脉内推注测定中显示0.6-1.2的血浆和脑之间的平均分布系数的小组。优选的小组是用于治疗选自原发性脑肿瘤、继发性脑肿瘤、阿尔茨海默病和多发性硬化的脑病的用途。用于本专利技术的优选的埃坡霉素是作为单一立体异构体或不同立体异构体的混合物，和/或作为其药学可接受的盐的以下通式的化合物 其中R1a、R1b各自独立地为氢、C1-C10烷基、芳基、芳烷基，或者一起形成-(CH2)m-基团，其中m为2-5；R2本文档来自技高网...

【技术保护点】
埃坡霉素用于制备治疗与增殖过程有关的脑病的药物的用途，埃坡霉素在小鼠静脉内推注测定中显示血浆和脑之间的平均分布系数为０．３－１．５。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...

【专利技术属性】
技术研发人员：罗斯玛丽利希特纳，安德烈亚罗特盖里，乌尔里希克拉尔，延斯赫夫曼，贝恩德布赫曼，沃尔夫冈施韦德，维尔纳斯库巴尔拉，
申请(专利权)人：舍林股份公司，
类型：发明
国别省市：DE[德国]