包括黄原胶的再上皮化药物组合物制造技术

本发明专利技术涉及黄原酸胶作为再上皮化剂的应用，更具体地，涉及一种药物剂型，包括黄原酸胶，其作为再上皮化有效成分，最终与透明质酸进行混合。所述应用和组合物可有利地加速和改善新生长上皮的形成。（*该技术在2023年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本专利技术涉及主要眼用的再上皮化药物组合物。众所周知，上皮细胞，例如在角膜中，可遭受由异物引起的损伤，如擦伤、切口和创伤(意外、手术、免疫等)、以及感染后溃疡。这种类型的损伤通常需要较长的伤口愈合期；这引起许多不适并且经常引起不完全的伤口闭合。本专利技术的目的是提供一种药物组合物，其可以加速再上皮化，尤其是角膜组织，并且还能够很好地耐受。该目的是通过下述方法来实现利用黄原酸胶来制备治疗上皮创伤的药物、以及制备含有黄原酸胶的药物组合物，如在所附权利要求书中所详述。局部药物组合物的其他特点和优点，如在本专利技术中所描述的，通过以下的药物组合物剂型的一些优选实施例的描述，将变得显而易见，这些优选实施例是用来说明而不是限制本专利技术。令人吃惊的实验发现下述观察结果黄原酸胶显示出较高的再上皮化功能，也就是说，它能够在受损上皮区的水平加速新上皮细胞的形成，如在本说明书中以后报道的体内实验中所同样显示的。黄原酸胶(Xanthan gum)是一种分子量在3-7.5×106Da之间的杂多糖，其是通过细菌野油菜黄单胞杆菌(Xanthomonas campestris)的发酵过程而产生。黄原胶(xanthan)的一级结构是一支链，具有与纤维素一样的β(1→4)-D-葡萄糖主链，其中具有糖苷键β(1→3)的三糖链，由乙酰化甘露糖、葡糖醛酸、以及甘露糖组成，是连接于所有其他的二级残基；最后，对于甘露糖末端单元的每个碳C4和C6以25-50％的不同比例连接有丙酮酸分子，其完成聚合物的侧链结构。可获得的数据提示单螺旋构象(但不能排除双或三螺旋结构)，其中聚合物的侧链倾向于与主链成一直线(具有非共价型的相互作用)，从而保护在那里存在的糖苷键。结果是刚性杆状结构，其给与分子较大的稳定性，从而极好地保护分子免受强酸和强碱、高温、冷冻和融化循环、酶的攻击、延长的混合、剪变降解、离子力和pH变化的影响。因此，基于刚才所述的结构性能，预制凝胶形式的黄原酸胶使得它可以适当地实施机械保护的重要功能。此外，按照许多实验，已惊人地发现，黄原酸胶和透明质酸的混合物，在预制凝胶制剂中作为再上皮化组合物的有效成分，引起受损上皮的再上皮化的速率提高，此外还促进新形成上皮的组织再生，其导致形成优良质量的细胞层。特别是，用扫描电子显微镜进行的伤口愈合研究揭示了在用根据本专利技术的药物再上皮化组合物进行治疗以后惊人程度的上皮组织，如将详细说明的。众所周知，透明质酸不仅有助于细胞增殖而且稳定上皮的基底层，刺激层状体和纤维结合蛋白的产生。无论如何，当黄原酸胶和透明质酸作为混合物用作再上皮化剂时，它们具有惊人的协同效应。透明质酸是高分子量多糖，具有多聚阴离子特性、较高的含水容量、粘性、生物粘附以及假塑性性能，且没有毒性(tixotropy)的迹象。其一级结构由β(1→4)二糖嵌段组成，每个由通过β(1→3)键连接在一起的D-葡糖醛酸和N-乙酰基-D-葡糖胺构成。鉴于先前描述的观察结果，本专利技术的进一步的实施例是提供预制凝胶形式的局部再上皮化药物组合物，基本上包括黄原酸胶作为有效成分，最终与透明质酸进行混合，以及药用添加剂。相对于预制凝胶的总体积黄原酸胶的百分含量较好为0.7％至5％之间、更好为0.8％至3％之间、以及最好为0.9％至1.5％之间。赋形剂是选自等渗剂、缓冲剂、溶剂或载体、抗氧化剂、pH调节剂和类似物。特别是，本专利技术的组合物的可能等渗剂可以是离子的，如NaCl、KCl，或非离子的，例如甘油、甘露醇或其混合物。可能的缓冲剂可以是那些例如在眼用剂型中通常使用的缓冲剂，如磷酸盐或硼酸盐、乙酸盐，这些缓冲剂的混合物如柠檬酸盐/磷酸盐，乃至在眼用领域不经常使用的缓冲剂如TrisHCl，或基于组氨酸或精氨酸。因此，具有黄原胶的预制凝胶的组合物可以是平衡盐溶液，或相反，不一定平衡的盐溶液，这是由于存在钙离子(Ca+2)和镁(Mg+2)离子。可能的抗氧化剂包括柠檬酸钠、抗坏血酸钠、或硫酸钠。可能的pH调节剂是有机或无机酸或碱以及其相应的酸式盐和碱式盐。可能的溶剂或载体是水或水/油混合物。已经观察到，当盐加入含有＞0.25％黄原胶的组合物中时，粘度的增加与黄原胶和加入的盐的浓度成比例，虽然例如用仅仅0.1％NaCl就可以达到粘度稳定期。因而，对于离子力的变化黄原胶的行为不同于其他聚合电解质，对于其盐的存在(其减少水合程度和链之间的排斥)促进分子间相互作用和从不规则螺旋(具有较高粘度)到致密螺旋结构(具有较低粘度)的分子坍塌。在黄原胶溶液中，盐的加入会减少水合程度和分子侧链的羧酸盐阴离子之间的电荷排斥，其从而稳定刚性杆状构象并促进更强和更加刚性的三维网状构造，其增加粘度(对于1％黄原胶在0.1％NaCl下大约两倍)和显著的塑变值，其一般说来使得聚合物的溶液更加免受下述因素的影响，如热处理、来自酸和碱的攻击、延长的混合等等。在溶液中，单螺旋倾向于缔合形成主要通过弱范德华力保持在一起的刚性分子的复杂的有序网状结构。在溶液中黄原胶独特结构的效应是(对于中等浓度(1-2.5％)已经是如此)凝胶状一致性，具有显著的屈服应力值(因此，极好的有助于形成悬浮液和乳浊液的能力)和良好的粘度。总的来说，迄今为止检查的性能以及低毒性、生物粘附性、以及与大多数普通赋形剂和可获得的商用包装材料的相容性使得黄原酸胶同样有利地适用于作为递药系统以及在纯机械基础上的保护剂。如上所述，本专利技术的另外具体实施例可以包括透明质酸。具体而言，在所述组合物中存在的透明质酸的数量范围是预制凝胶总体积的0.01％至1％、较好为0.05％至0.5％、更好为0.1％至0.4％。透明质酸是作为盐存在。可能的抗衡离子可以是，例如，钠、钾、钙、或镁。在本专利技术的又一个具体实施例中，再上皮化药物组合物，除作为再上皮化剂的黄原酸胶和透明质酸的混合物以外，还可以包括一种或几种药理剂，其选自抗感染剂、消炎药、麻醉剂、以及散瞳药。通过以下同样剂型的非限定性实施例对本专利技术进行进一步描述。剂型1 剂型2 剂型3 剂型4 剂型5 剂型6 剂型7 剂型8 剂型9 剂型10 一般而言，在本专利技术的组合物中，甘油对于黄原酸胶发挥分散作用，防止聚合物在水中的分散期间形成凝块和块团。下面将一般地描述根据本专利技术的药物组合物的制备方法。为了说明，制备的剂型是用于100ml/g的产物。制备预制再上皮化凝胶的方法在约50ml的净化水中加入剂型的所有添加剂并溶解，每一成分是在前一成分已完全溶解后加入。如果组合物需要，将预定量的一种或多种以上所列药理剂加入溶液直到所述药理剂完全溶解或混合。分别地，1克黄原酸胶加入50ml水中并分散于液体的表面，不搅拌，以避免形成块团。可替换地，分散体可以用浆式搅拌器或均化器进行均化以便加速该过程同时避免形成块团。如果组合物需要，透明质酸也在该阶段进行分散。然后，对均相分散体进行高压灭菌直至获得针对无菌而言有效的最小F0＝15(致死率，以分钟为单位用在121℃下的等效时间表示，其是相对于在蒸汽灭菌过程中杀死微生物)。此时，通过过滤除菌的添加剂的溶液(如果悬浮液以适当方式灭菌)在无菌条件下加入黄原酸胶分散体并以一定速率搅拌约1小时，该速率将便于平稳混合而没有过大的湍流，直到获得均匀凝胶。最后，该凝胶可以在无菌条件下分配在适当的容器中。为了说明本本文档来自技高网...

【技术保护点】
在药剂中用作有效成分的黄原酸胶。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...

【专利技术属性】
技术研发人员：玛丽亚格拉齐亚马佐内，格拉齐亚帕拉迪诺，克拉拉马里诺，奥尔内拉佩里，温琴佐埃内亚，
申请(专利权)人：司斐股份有限公司，
类型：发明
国别省市：IT[意大利]