用于眼用的基于非极性和极性脂质的药物制剂制造技术

本发明专利技术涉及用于眼用的基于非极性和极性脂质的药物制剂，包括乳化在水中的由天然来源的两性离子磷脂构成的磷脂成分以及由天然来源的油构成的油性成分。尤其是，本发明专利技术涉及眼用制剂，其可用于例如将药物运送到眼部以及用于治疗眼干燥，能够恢复泪膜的脂质层。尤其是，在非临时性而是病理性情况下，如干眼综合症，这样的制剂也能成功地减少经常存在的炎性成分。

【技术实现步骤摘要】
【专利说明】 本申请是申请日为2007年12月24日的题为"用于眼用的基于非极性和极性脂质 的药物制剂"的中国专利申请No. 200780052387. 3的分案申请
本专利技术涉及用于眼用的基于脂质的药物制剂。尤其是，本专利技术涉及可用于例如将 药物运送到眼部以及用于治疗眼干燥的眼用制剂，因为它们能够恢复泪膜的脂质层。尤其 是，在非暂时性而是病理性情况下，如干眼综合症，这样的制剂也能成功减少经常存在的炎 性成分(inflammatorycomponent) 〇
技术介绍
已知，泪膜的功能是保持眼睛表面湿润，保护角膜和结膜上皮以及运送可用于眼 睛生理机能的生物活性物质（营养、氧）。为了维持眼上皮的物理特性，泪膜必须具有适当 的表面张力（粘膜层允许水相在上皮上扩展的适当能力）并且必须具有生理蒸发速度。这 些性能的改变决定了眼干燥的产生以及可能的干眼综合症。 泪膜基本上由三层构成。第一层附着于眼表面（角膜、结膜）并且主要由粘蛋白构 成；中间层基本上由包含离子、蛋白质等的水溶液构成；第三层（与空气接触）主要由不同 特性的非极性和极性脂质（胆固醇、胆固醇酯、磷脂甘油三酯、神经酰胺、脑苷脂等）构成， 其具有避免中间水层（或含水层，aqueouslayer)突然蒸发的功能。 事实上，这样的多个层由于眼睑眨动而彼此处于动态平衡中，这导致形成整体更 加错综和均质的泪月吴。 眼干燥并且尤其是干眼的发作的一个原因是泪膜水层的过度蒸发，这是由于在它 的组成发生定性-定量改变以后外脂质层的不良功能所引起的。 市场上的眼用组合物所包含的聚合物由于具有一定的粘度水平可以减少泪膜的 蒸发。 使用基于水中磷脂或油乳剂的其他组合物，以便恢复泪膜的天然脂质层，往往具 有减少含水膜蒸发的功能。这些组合物例如报道在Glonek专利、美国专利5, 578, 586中。 尤其是,上述专利描述了一种特定的亚稳制剂（formulation),其由以确定浓度和 比率乳化在水中的磷脂成分和油性成分组成。 在所指出的专利中，磷脂成分由带电荷的磷脂（净正电荷或负电荷）组成，基于组 合物的总重量，其用量在按重量计0. 01 % -7%的范围内，而油性成分由矿物油组成，基于 组合物的总重量，其用量在按重量计〇. 1% -12. 5%之间。 该专利尤其说明了，这种定义为"非极性"的油类型优选于定义为"极性"（因为它 们包含大量的酸和/或酯基团）的动物或植物来源的油类型，因为后者将引起视力模糊和 组合物不稳定性（相对于合成油）的不期望影响。 应当指出的是，关于磷脂，两性离子分子（zwitterionicmolecule)如磷脂酰乙醇 胺和磷脂酰胆碱（卵磷脂）被明确排除在美国专利5, 578, 586的范围之外，因为它们具有 正电荷，其在pH7时，会抵消磷酸基团的负电荷。根据该专利，带负电荷的磷脂是优选的， 因为它们赋予的负电荷（通过与带负电荷的眼表面的光静电推斥）将促进组合物在眼表面 上的延伸。 此外，目前市场上可以获得的所有包含脂质的制剂需要保存在低温（4°C)下，这 是由于脂质成分的稳定性较差，其在室温下会产生腐臭。
技术实现思路
因此，构成本专利技术基础的技术问题是，找到这样的用于眼用的药物组合物，其 不同于已知的组合物，并且其是稳定的和耐受性良好的，此外可用作有效组分（active principle)的载体。尤其是，本专利技术的组合物在治疗眼干燥和/或干眼方面具有最佳效力 (即使是小规模（size)的）。 上述问题是通过这样的药物组合物解决的，该药物组合物包括对天然来源的特定 脂质（磷脂和油）的选择。事实上，令人惊讶地发现，使用非极性脂质，尤其是植物或动物 来源的非极性脂质（例如豆油、橄榄油、鱼油）以及极性脂质，如源于蛋黄或大豆卵磷脂的 磷脂或诸如磷脂酰胆碱、磷脂酰乙醇胺、鞘磷脂的磷脂混合物，允许以类似于睑板腺（或迈 博姆腺，Meibomiangland)(泪液的天然脂质层）的方式减少泪膜的含水部分的蒸发，以及 以比目前市场上存在的乳化或包含聚合物的制剂更有效的方式减少这样的蒸发。如通过实施例将看到的，本专利技术的组合物在有效地减少泪膜的蒸发方面比其他组 合物更成功。此外，其他试验的制剂、在市场上发现的产品不能与天然的睑板腺结合，如以 下在另一方面所描述的组合物。 此外，意外地观察到，本专利技术的多种组合物可以在眼水平上有效地防止炎性或变 应性病症，其与干眼病症相关或不相关。 此外组合物可以用作有效组分的载体，其中有效组分用于眼疾病（青光眼、年龄 相关性黄斑变性AMD、糖尿病性视网膜病、神经病、细菌或病毒感染等），以及尤其是用作这 样的物质的载体，其具有抗变应和/或抗炎活性（同样与干眼无关），其可以受到乳剂的内 在效力的协助。应注意到，药物组合物由于其改良的结构和载送所述组分的能力可以有利地用作 有效组分的载体，由于上述确定的治疗效果其本身用作有效组分和/或用作与具有抗炎或 抗变应活性的有效组分呈现加性或协同效应的有效组分。 因此，本专利技术的第一个目的是提供如在所附权利要求中所述的用于眼用的药物组 合物。 第二个目的是甚至在室温下确保所述制剂的稳定性。 第三个目的是提供用于生产所述药物组合物的方法。 第四个目的是所述组合物在生产用于治疗眼疾病如，例如，青光眼、年龄相关性黄 斑变性AMD、糖尿病性视网膜病、神经病、细菌或病毒感染、眼干燥以及干眼的药物中的应 用。 第五个目的是所述组合物在治疗与干眼综合症或眼部变应病症有关或无关的炎 性病症中的应用。 第六个目的包括组合物作为用于眼用的有效组分载体的应用，并且尤其是针对其 效力可以受到表征所要求组合物的药理活性（抗变应、抗炎）协助的那些。【附图说明】 根据以下参照附图以非限制性实施例给出的多个实施方式的描述，本专利技术的另外 的特征和优点将更为明了，其中，关于所要求的组合物的稳定性： 图IA示出了有关对本专利技术的三种制剂在25°C下、在保存期间的pH进程（course) 进行比较的曲线图，其示出了T= 25°C时的pH稳定性； 图IB示出了有关对本专利技术的三种制剂在30°C下、在保存期间的pH进程进行比较 的曲线图，其示出了T= 30°C时的pH稳定性； 图IC示出了有关对本专利技术的三种制剂在40°C下、在保存期间的pH进程进行比较 的曲线图，其示出了T= 40°C时的pH稳定性； 图2示出了在不同来源的甘油三酯中脂肪酸酯的组成百分比的表； 图3示出了其中在本专利技术的产品、睑板腺与多种商品之间比较泪液（tear)水层蒸 发的延迟百分率的图； 图4示出了比较不同浓度的地塞米松磷酸钠在关于用细菌脂多糖进行玻璃体内 治疗的兔的水状液（aqueoushumour)中PGE2(前列腺素E2)积累的抑制方面的有效性的 图，其示出了地塞米松磷酸钠给予发炎的眼睛； 图5示出了比较不同治疗（处理）在关于表面炎症模型中PMN在兔结膜中的浸润 方面的有效性的图，其示出了在表面炎症模型中几种治疗对PMN渗透到兔结膜中的效力， 其中每个柱形表示4-12只动物的平均值土SD;图6示出了其中在大鼠体内变应模型中按照抗变应有效性在糖皮质激素与乳剂 之间进行比较的图，其示出了在大鼠体内变应模型中类固醇与乳剂之间抗变应效力的比 较，其中< 〇. 001.本文档来自技高网...

【技术保护点】
用于眼用的药物组合物，包括乳化在水中的由天然来源的两性离子磷脂构成的磷脂成分以及由天然来源的油构成的油性成分。

【技术特征摘要】
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【专利技术属性】
技术研发人员：玛丽亚·格拉齐亚·马佐内，瓦莱里娅·玛丽亚·卡尔梅拉·莫斯凯蒂，福斯托·朱塞佩·米亚诺，莱蒂齐娅·加埃塔纳·洛格拉索，
申请(专利权)人：司斐股份有限公司，
类型：发明
国别省市：意大利;IT