应用去甲司来吉兰制备预防和治疗周围神经病的药物制造技术

本公开内容涉及通过应用Ｒ（－）－去甲司来吉兰、Ｓ（＋）－去甲司来吉兰或这两者的联合物，减轻周围神经病相关症状的方法。此神经病可为基因遗传疾病、系统性疾病或接受毒性药剂的结果。本公开还涉及通过联合应用化疗药物和Ｒ（－）－去甲司来吉兰、Ｓ（＋）－去甲司来吉兰或这两者的混合物而治疗癌症患者的方法，此化疗药物已知对周围神经具有毒性作用。（*该技术在2023年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】专利技术名称关于联邦赞助研究和开发的声明不适用关于“缩微附录”不适用专利技术背景1、专利
本专利技术涉及单独应用司来吉兰代谢物R(-)-去甲司来吉兰(也简称为“去甲司来吉兰”或“R(-)DMS”)；单独应用其对映体ent-去甲司来吉兰(也称为“S(+)去甲司来吉兰”或“S(+)DMS”)；或者应用这两种对映体的联合物，例如外消旋混合物的方法和药物组合物。特别是，本专利技术提供应用这些药剂预防或治疗周围神经病的组合物和方法，特别是预防或减轻周围神经病相关症状的组合物和方法，这些症状是由疾病或接受例如化疗药物的毒性药剂引起的。2、相关技术的描述引起周围神经病的原因种类广泛，包括遗传获得性疾病、系统性疾病和接受毒性药剂。此病的表现是运动神经、感觉神经、感觉运动神经或植物神经的功能障碍。引起周围神经病最重要的毒性药剂是治疗药物，特别是用于治疗瘤性疾病的那些药物。在某些情况中，周围神经病是癌症治疗的主要并发症，而且是限制可应用于患者的化疗药物剂量的主要因素(Macdonald，Neurologic Clinics 9955-967(1991))。对于通常使用的药物顺铂、紫杉酚和长春新碱来说，确实是这样(Broun，et al.，Am.J.Clin.Oncol.1618-21(1993)；Macdonald，Neurologic Clinics9955-967(1991)；Casey，et al.，Brain 9669-86(1973))。化疗的疗效典型地取决于剂量；因此，增加剂量可提高患者的存活率(Macdonald，Neurologic Clinics 9955-967(1991)；Oxols，Seminars in Oncology 16，suppl.622-30(1989))。发现预防和减轻剂量限制的周围神经病理学副作用的方法可使这些化疗药物更高，亦即更有疗效的剂量应用于患者。除了潜在地提高癌症化疗效果外，发现治疗周围神经病的新方法在减轻患者痛苦方面具有明显的价值，这些患者可具有广泛的系统性疾病和遗传疾病。在许多情况中，周围神经系统的进行性神经病可使人衰弱或致命。目前有少数几种药物可用于治疗周围神经病。已经发现可用于治疗周围神经病的药物实例包括治疗慢性炎症或免疫介导的多神经病的强的松和IVIg；治疗脉管炎性神经病的环磷酰胺；治疗病毒感染性神经病的泛昔洛韦、卡马西平、三环抗抑郁剂、加巴喷丁、局部利多卡因、利巴韦林和其它免疫调制剂；以及治疗细菌感染性神经病的氨苯砜、氯法齐明、利福平、硝呋莫司和苄硝唑。更昔洛韦和膦甲酸也可用于治疗HIV感染患者的巨细胞病毒多灶性周围神经病。如美国专利6,239,181所述，司来吉兰也可用于减轻、减少或消除周围神经病相关的症状，此专利在此引入作为参考。周围神经病可由下列原因引起，例如基因遗传疾病、系统性疾病、物理损伤或接受毒性或化疗药物。本领域中已知的两种不同的单胺氧化酶为单胺氧化酶A(MAO-A)和单胺氧化酶B(MAO-B)。编码这些酶的cDNA具有不同的启动子区和不同的外显子部分，这表明它们是在不同基因部位独立编码的。另外，对这两种蛋白的分析表明它们各自的氨基酸序列是不同的。所发现的可选择性抑制MAO-B的第一种化合物是(R)-N-α-二甲基-N-2-丙炔基benzeethanamine，即所谓的L-(-)-N-α-N-2-丙炔基苯乙胺、(-)-deprenil、L-(-)-苄甲炔胺(deprenyl)、R-(-)-苄甲炔胺或司来吉兰。司来吉兰具有下面的结构式 已知司来吉兰是有用的，可通过众多给药途径和剂型将其应用于受治疗者。例如美国专利4,812,481(Degussa AG)公开了伴随的司来吉兰-金刚烷胺在口腔、口服、肠内、肺、直肠、鼻、阴道、舌、静脉内、动脉内、心内、肌内、腹膜内、皮内和皮下制剂中的应用。美国专利5,192,550(Alza Corporation)描述了包含一种外壁的剂型，此外壁对司来吉兰是不渗透的，而对外部流体是可渗透的。这种剂型适用于司来吉兰的口腔、舌下或颊给药。类似地，美国专利5,387,615公开了多种司来吉兰组合物，包括片剂、丸剂、胶囊、粉剂、气雾剂、栓剂、皮肤贴剂、胃肠外剂和口服液体，包括油-水悬浮液、溶液和乳剂。还公开了含有司来吉兰的持续释放(长效)制剂和装置。尽管司来吉兰是高效而具选择性的MAO-B抑制剂，但它对MAO-B的剂量依赖特异性限制了它的应用。司来吉兰在抑制MAO-B上的选择性对其口服给药后的安全分布型是重要的。通过干扰代谢，例如干扰饮食性酪胺的代谢，在周围位点(例如胃上皮、肝实质和交感神经)对MAO-A的抑制可引起毒性副作用。正常情况下，酪胺是在胃肠道中由MAO-A代谢的，但当MAO-A被抑制时，随着含酪胺食物的消耗，酪胺吸收增加，这些食物诸如为乳酪、啤酒、青鱼等。这样导致儿茶酚胺的释放，它可促成高血压反应，即所谓的“乳酪效应”。Goodman和Gilman将此效应描述为MAO-A抑制剂相关的最严重的毒性反应。司来吉兰被代谢为它的N-去甲基类似物和其它代谢物。结构上，这种N-去甲基代谢物是下式一种仲胺的R(-)对映形式R(-)DMS，此式为 至此，仍不知R(-)DMS具有MAO相关的药用作用，即有效而选择性的对MAO-B的抑制作用。为进行本专利技术，在测定R(-)DMS有用性的过程中，对R(-)DMS的MAO相关作用的特性进行了更完全地描述。此特性确定去甲司来吉兰对MAO-B抑制作用非常弱，而且与司来吉兰相比，对MAO-B的选择性也没有任何优势。例如，现有特性确定司来吉兰对人血小板中MAO-B的IC50为5×10-9M，而R(-)DMS的IC50为4×10-7M，提示作为MAO-B抑制剂，后者的效力比前者约小80倍。下面是在大鼠皮层富含线粒体的部分中测定的对MAO-B和MAO-A抑制作用的数据，在其中可发现上述类似的特性。表1司来吉兰和去甲司来吉兰对MAO的抑制作用 由上表中可清楚地看到，司来吉兰作为MAO-B的抑制剂时，其效力比作为MAO-A抑制剂时约大128倍，而R(-)DMS作为MAO-B的抑制剂时，其效力比作为MAO-A抑制剂时约大97倍。因此，R(-)DMS对MAO-B的选择性与对MAO-A的选择性似乎大约相当，这与司来吉兰相似，尽管其效力基本上是下降的。在大鼠脑组织中获得类似的结果。司来吉兰对MAO-B的IC50为0.11×10-7M，而R(-)DMS的IC50为7.3×10-7M，表明R(-)DMS作为MAO-B抑制剂，其效力比司来吉兰约小70倍。在抑制大鼠脑组织中MAO-A方面，这两种化合物的效力均低下，司来吉兰为0.18×10-5，R(-)DMS为7.0×10-5。因此，在抑制MAO-A方面，在体外R(-)DMS比司来吉兰小约39倍。根据其上述药理学分布型，R(-)DMS作为MAO-B抑制剂，在效力方面，或者在选择性方面，与司来吉兰相比，它均没有任何优势。的确，上面体外数据提示，R(-)DMS用作MAO-B抑制剂，需要的量约为司来吉兰的70倍。Heinonen，E.H.等报告了R(-)DMS在体内作为MAO-B抑制剂的效力(″。按照Heinonen所述，R(-)DMS在体内的MAO-B抑制作用仅为司来吉兰本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种预防或治疗受试者大纤维周围神经病的方法，此受试者需要这种预防或治疗，此方法包括：给该受试者应用一定量的去甲司来吉兰，此量足以预防、减少或消除与大纤维周围神经病相关的一种或多种症状。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...

【专利技术属性】
技术研发人员：CD布鲁米，AR迪桑托，
申请(专利权)人：萨默塞特医药公司，
类型：发明
国别省市：US[美国]