内皮缩血管肽拮抗剂制造技术

本发明专利技术提供被认为与高血压、伯格（Ｂｕｅｒｇｅｒ）氏病、哮喘、眼底病及类似病症有关的内皮缩血管肽拮抗剂。即１５－酮基－前列腺素Ｅ类化合物内皮缩血管肽拮抗剂，特别是１３，１４－二氢－１５－酮基－１６－单或二卤素－前列腺素。（*该技术在2018年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及15-酮基-前列腺素E作为内皮缩血管肽拮抗剂的新用途。
技术介绍
内皮缩血管肽是含21个氨基酸的生物活性肽，已知3种内皮缩血管肽，即内皮缩血管肽-1，内皮缩血管肽-2和内皮缩血管肽-3。内皮缩血管肽是以直接或间接的方式(调节多种内源性物质释放)持续收缩血管或非血管平滑肌的生物活性物质，内皮损伤可致内皮缩血管肽生成增加。内皮缩血管肽的过量生成被认为是诸如高血压、肺动脉高血压、伯格氏病、雷诺氏病、气喘、眼底(视网膜、脉络膜等)疾病、糖尿病、动脉硬化、肾衰竭、心肌梗塞、心绞痛、脑血管挛缩和脑梗塞的病因。而且，已知内皮缩血管肽是多器官衰竭，及诸如内毒素休克所致的弥漫性血管内凝血等、环胞素所致的肾损伤等的重要介质。此外，还发现在肝移植等器官移植后血液中内皮缩血管肽的浓度上升。前列腺素(下文以PG表示)是人及动物组织和器官中含有的、具有广泛生理活性的一类有机羧酸。天然的PGs含有前列腺烷酸构架，其通式表示为结构式(A) 另一方面，一些合成的类似物具有修饰了的结构。根据五元环的结构特点，天然PG被分为PGA类、PGB类、PGC类、PGD类、PGE类、PGF类、PGG类、PGH类、PGI类和PGJ类；根据链上有无不饱和键和是否氧化进一步分类如下下标数1..13，14-不饱和的-15-OH下标数2..5，6-和13，14-两不饱和的-15-OH下标数3..5，6-、13，14-和17，18-三不饱和的-15-OH而且，根据9-位羟基的构型将PGF分为α-(羟基为α-构型)和β-(羟基为β-构型)。已知PGE1、PGE2及PGE3具有舒张血管、降血压、减少胃液、增加肠蠕动、子宫收缩、利尿、支气管扩张和抗溃疡的活性。亦知PGF1α、PGF2α及PGF3α具有升压、收缩血管、促进肠运动、收缩子宫、黄体萎缩和收缩气管的活性。此外，代谢过程中，一些15-酮基-前列腺素(即15位羟基被氧取代的PGs)和13，14-二氢-15-酮基-前列腺素为通过酶的作用天然产生的化合物(斯堪的纳维亚生理学报，66卷，509页(1966))。据报道，15-酮基-PGF2α具有抗妊娠作用。而且，已知15-酮基-PGF化合物可以用于治疗多种疾病(欧洲专利申请0 284 180 A号)。因为抗内皮缩血管肽的活性，已知PGE2可抑制内皮缩血管肽诱发的大鼠血管收缩。该专利技术者报道了烃构架的α-链延伸的前列腺烷酸化合物具有较强的拮抗内皮缩血管肽的活性(WO 97/47595)，以及15-酮基-前列腺素F经眼给药具有内皮缩血管肽拮抗活性(日本专利申请KOKAI No.Hei.10-007574)。然而，未见报道15-酮基-前列腺素E类化合物(α-主链具有8个或8个以上碳原子的化合物除外)具有拮抗内皮缩血管肽的活性。本专利技术的最佳实施方案本专利技术的目的是为治疗内皮缩血管肽参与的各种疾病和病理提供有效的内皮缩血管肽拮抗剂。本专利技术还涉及治疗内皮缩血管肽过量生成所致的疾病方法，以及15-酮基-前列腺素E类化合物在生产内皮缩血管肽拮抗剂中的用途。作为15-酮基-PGE化合物生物学活性的研究结果，已发现15-酮基-PGE化合物表现出极强的拮抗内皮缩血管肽的作用。也就是说，本专利技术提供了由15-酮基-PGE类化合物(前列腺烷酸的α-链含8个或8个以上碳原子者除外)组成的有效的内皮缩血管肽拮抗剂。本专利技术作为内皮缩血管肽拮抗剂具有极强的内皮缩血管肽拮抗活性，能有效地治疗各种与内皮缩血管肽有关的病理和疾病。本说明书中的“处理”包括控制疾病的各种方法，如预防、治愈、减退、减轻症状、阻止病情发展等。本专利技术中“15-酮基-前列腺素E类化合物”(以下称为15-酮基-PGE类化合物)包括前列腺烷酸构架的15-位羟基被氧取代基取代的所有取代产物及衍生物，无论双键数目以及α-链或ω-链有否取代或修饰(α-主链有8个或8个以上碳原子者除外)。本专利技术中15-酮基-PGE的命名采用了前文中结构式(A)所示的前列腺烷酸的编号系统。结构式(A)所示的基本构架含二十个碳原子，本专利技术中的碳原子数无此限制。也就是说，构成基本构架的碳原子是这样编号的羧酸碳的编号为1，α-链上碳原子按到五元环的方向被编号为2至7，五元环中的碳原子编号为8至12，ω-链上的碳原子分别编号为13至20。而当α-链上碳原子减少时，其编号从2-位逐次删除。同样地，ω-链上碳原子减少时，碳原子编号从20-位逐次删除，而当ω-链上碳原子数目增加时，在命名中，21-位及其后各位上的碳原子均被视作取代基。此外，在空间构型方面，如无特别说明，均与前文所示的基本构架一致。因此，ω-链上有十个碳原子的15-酮基-PGE类化合物被命名为15-酮基-20-乙基-PGE类化合物(本专利技术中不包括α-链上含8个或8个以上碳原子的化合物)。前文结构式显示了最典型的特殊构型，本说明书中的任何化合物，如无特殊说明均与此构型一致。PGEs一般是指含有9-位氧基和11-位羟基的前列腺烷酸，但在专利技术中的15-酮基-PGE类化合物包括11-位羟基被其它基团取代的化合物。这时化合物以“11-去羟基-11-取代基”的形式命名。以氢原子取代11-位羟基的化合物则被直接称为11-去羟基化合物。本专利技术中的15-酮基-PGE类化合物包括任何下述PGE衍生物15-位以氧基代替羟基，α-链上有7个或更少的碳原子，13-和14-位间可能有一个双键(15-酮基-PGE的1类化合物)，此外5-和6-位间可能有一个双键(15-酮基-PGE的2类化合物)，以及两个双键分别位于5-和6-间及17-和18-位间(15-酮基-PGE的3类化合物)的PGE衍生物。此外，15-酮基-PGE类化合物还包括13-14位饱和的化合物，即，13，14-二氢-15-酮基-PGE类化合物。本专利技术中可用的典型实施例有15-酮基-PGE 1类、15-酮基-PGE 2类、15-酮基-PGE 3类、它们的衍生物及其类似物。取代物或衍生物的实施例为15-酮基-PGEs的α-链端羧基被酯化、生理学上可接受的盐、2-和3-位间有双键或5-和6-位间有三键的化合物；化合物的3-、5-、6-、16-、17-、18-、19-和/或20-位有取代基的化合物；以低级烷基、羟基低级烷基或氢原子取代11-位上羟基的化合物。本专利技术中，取代基可以与3-、17-、18-和/或19-位碳原子成键，例如，C1-4烷基，尤其是甲基或乙基。16-位取代基的例子包括诸如甲基或乙基等的低级烷基、羟基、诸如氯原子、氟原子等的卤原子、诸如三氟甲基苯氧基的芳氧基。17-位取代基有诸如氟原子、氟原子等的卤原子。20-位上的取代基可以是如C1-4烷基的饱和或不饱和的低级烷基、如C1-4的烷氧基的低级烷氧基、如C1-4烷氧基-C1-4烷基的低级烷氧烷基。5-位取代基可包括诸如氯原子、氟原子等的卤原子。6-位取代基可包括氧代形成的羰基。当11-位碳原子带有一个羟基，低级烷基或低级(羟基)烷基作为取代基时，这些基团的空间构型可以是α、β或其混合物。此外，上述衍生物可以是ω-链端带有烷氧基、苯氧基、苯基等的化合物，其ω-链短于天然PGs的ω-链。优选的化合物是16-位含有诸如甲基、乙基等的低级烷基，诸如氯原子、氟原子等的卤原子的化合物；17-位含有诸如本文档来自技高网...

【技术保护点】
含有１５－酮基－前列腺素Ｅ类化合物为有效成分的内皮缩血管肽拮抗剂，其中α－主链有８个或８个以上碳原子的化合物除外。

【技术特征摘要】
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【专利技术属性】
技术研发人员：上野隆司，
申请(专利权)人：株式会社R技术上野，
类型：发明
国别省市：JP[日本]