包含双环氮杂烷类衍生物的药物组合物制造技术

本发明专利技术涉及一种药物组合物，它包含式（Ｉ）表示的双环氮杂烷类衍生物和至少一种心脑血管药以及药学上可接受的载体，还涉及含上述活性物的药盒。该组合物或药盒用于预防、延缓进展或治疗患者以下疾病或病症：ＩＩ型糖尿病、糖尿病并发症、高血糖症、肥胖症、胰岛素抵抗症、高血压、高血压合并症、血脂异常、冠心病、心绞痛、充血性心力衰竭、心律失常、脑卒中、动脉硬化、脑梗死、缺血性疾病、脑血管疾病、心血管疾病、冠状动脉疾病、性功能障碍、认知功能障碍、心室功能障碍、心功能不全、肺血管疾病或肾血管疾病，减少心脑血管病的发病率和／或死亡率，降低不良反应，同时改善患者服药的顺应性。

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及一种药物组合物，它包含式(I)表示的双环氮杂烷类衍生物或其药学上可接受的盐或酯或其混和物和至少一种心脑血管药或其药学上可接受的盐或酯以及药学上可接受的载体，属于医药

技术介绍
世界卫生组织(WHO)研究表明全世界每年约有1500万人死于心脑血管疾病，在多数国家，心脑血管病是45岁以上的男性第一位死亡原因，是女性的第二死亡原因，严重影响着人类的期望寿命和生存质量。心脑血管疾病已经明显呈现年轻化、低龄化的趋势，据 WHO对全球各种疾病死亡的统计，心脑血管疾病死亡人数占总死亡人数的观.8%。如果能早期、有效地治疗心脑血管疾病，就能改善患者的生活质量，减少致残率或死亡率，因此开发出安全、有效、副作用低的药物就显得十分重要。中国专利CN200810004727. 1、CN200710004330. 8公开了双环氮杂烧类衍生物特别是式(I)表示的化合物，用于抑制二肽基肽酶，例如用于治疗II型糖尿病、高血糖症、肥胖症或胰岛素抵抗症。已令人惊奇地发现，式(I)表示的化合物与至少一种心脑血管药联合用药，可以获得意想不到的治疗效果，其益处在于不同作用机制的药物作用可以累加、协同或互补， 并钝化反向调节代偿，提高药物疗效；减少因单一药物用量过大而导致的药物不良反应，增加用药安全性；兼顾患者存在的多种危险因素和相关疾病，有利于个体化治疗；改善患者的生活质量，提高患者的顺应性；可协同加强对器官的保护。无论病症的根本病因如何，药物组合物的施用可导致更大百分数的被治疗患者有显著应答，即更大的应答者比例结果。 这符合所治疗患者的愿望和要求。本专利技术的组合物或药盒联合给药，每天1 4次或隔日给药，优选为每天1次，这样患者服药非常方便，改善了患者服药的顺应性，提高患者的生活质量。
技术实现思路
为了方便，在说明本专利技术之前，在此收集在权利要求书、说明书和实施例中使用的一些术语。应当根据本公开部分来阅读这些定义并如本领域技术人员所理解的来理解。除非另外定义，在此使用的所有技术和科学术语具有与本领域普通技术人员通常理解的相同的含义。烷基指饱和的脂族烃基团，包括1至20个碳原子的直链和支链基团。优选含有1 至10个碳原子的中等大小烷基，例如甲基、乙基、丙基、2-丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、戊基。更优选的是含有1至4个碳原子的低级烷基，例如甲基、乙基、丙基、2-丙基、正丁基、异丁基或叔丁基。烷基可以取代的或未取代的，当被取代时，优选的基团为卤素原子、羟基、低级烷氧基、芳基、芳氧基、杂芳基、杂环烷基、C (0)民和C (0) NR3R4。环烷基指3至8元全碳单环、全碳5元/6元或6元/6元稠合环或多环稠合环(“稠合”环系意味着系统中的每个环与体系中的其他环共享毗邻的一对碳原子)基团，其中一个或多个环可以含有一个或多个双键，单没有一个环具有完全共扼的η电子系统。环烷基的实例有环丙基、环丁基、环戊基、环戊烯、环己烷、环己二烯、金刚烷、环庚烷、环庚三烯。环烷基可以是取代或未取代的。当被取代时，取代基优选为一个或多个取代基，独立地选自由低级烷基、三卤烷基、卤素原子、羟基、低级烷氧基、芳基(可选自被一个或多个基团取代， 取代基是彼此独立地是商素原子、羟基、低级烷基或低级烷氧基)、芳氧基(可选自被一个或多个基团取代，取代基彼此独立地是卤素原子、羟基、低级烷基或低级烷氧基)、6元杂芳基(环中具有1至3个氮原子，环中的碳可选地被一个或多个基团取代，取代基彼此独立地是卤素原子、羟基、低级烷基或低级烷氧基)、5元杂芳基(具有1至3选自氮、氧和硫的杂原子，该基团的碳和氮原子可选地被一个或多个基团取代，取代基彼此独立地是卤素原子、 羟基、低级烷基或低级烷氧基)、或5或6元杂环烷基(具有1至3个选自氮、氧和硫地杂原子，该基团地碳和氮原子(如果有的话)，可选地被一个或多个基团取代，取代基彼此独立地是卤素原子、羟基、低级烷基或低级烷氧基)、巯基、(低级烷基)硫基、芳硫基(可选地被一个或多个基团取代，取代基彼此独立地是商素原子、羟基、低级烷基或低级烷氧基)、氰基。酰基、硫代酰基、0-氨基甲酰基、N-氨基甲酰基、0-硫代氨基甲酰基、N-硫代氨基甲酰基、C-酰氨基、N-酰氨基、硝基、N-磺酰氨基、S-磺酰氨基、C (0) R3, C (0) NR3R4和-C (0) OR3。烯基指由至少两个碳原子和至少一个碳-碳双键组成的如上述定义的烷基。代表性实例包括但不限于乙烯基、1-丙烯基、2-丙烯基、1-，2_或3- 丁烯基。炔基指至少两个碳原子和至少一个碳-碳三键组成的如上所定义的烷基。代表性实例包括但不限于乙炔基、1-丙炔基、2-丙炔基、1-，2-或3- 丁炔基。芳基指具有至少一个芳环结构的基团，即具有共扼的π电子体系的芳环，包括碳环芳基、杂芳即和联芳基。所述的芳基可以由一个或多个选自以下的取代基任选取代卤素原子、三卤甲基、羟基、SR、硝基、氰基、烷氧基和烷基。杂芳基指具有1至3个杂原子作为环原子，其余的环原子为碳的芳基，杂原子包括氧、硫和氮。所述环可以是5元或6元环。杂环芳基基团的实例包括呋喃基、噻吩基、吡啶基、吡咯、N-烷基吡咯基、吡啶基、吡嗪基、咪唑基。杂环烷基指单环或稠环基团，在环中，具有5至9个环原子，其中一个或两个环原子选自氮、氧或S(0)n(其中η是整数0至幻的杂原子，其余环原子为碳。这些环还可以具有一个或多个双键、不过，这些环不具有完全共轭的η电子系统。未取代的杂环烷基包括但不限于吡咯烷基、哌啶子基、哌嗪子基、吗啉基、硫代吗啉基、高哌嗪基。杂环烷基可以是取代的或未取代的，当被取代时，取代基优选为一个或多个，更优选一个、两个或三个，进而更优选一个或两个，独立地选自由低级烷基、三卤烷基、卤素原子、羟基、低级烷氧基、氰基和酰基组成的组。优选地，杂芳基可选自被一个或两个取代基取代，取代基独立地选自卤素原子、低级烷基、三卤烷基、羟基、巯基、氰基、N-酰氨基或羧基。烷氧基指-0-(烷基)和-0-(未取代地环烷基)。代表性实例包括但不限于甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、环丙氧基、环丁氧基、环戊氧基、环己氧基。卤代烷氧基指-0-(卤代烷基)。代表性实例包括但不限于三氟甲氧基、三溴甲氧基。芳氧基指-0-芳基和-0-杂芳基，芳基和杂芳基定义同上。代表性实例包括但不限于苯氧基、吡啶氧基、呋喃氧基、噻吩氧基、嘧啶氧基、吡嗪氧基及其衍生物。烷硫基指-0-(烷基)和-0-(未取代的环烷基)。代表性实例包括但不限于甲硫基、乙硫基、丙硫基、丁硫基、环丙硫基、环丁硫基、环戊硫基、环己硫基。芳硫基指-S-芳基和-S-杂芳基，芳基和杂芳基定义同上。代表性实例包括但不限于苯硫基、吡啶硫基、呋喃硫基、噻吩硫基、嘧啶硫基及其衍生物。酰基指-C(O)-R基团，其中R选自由氢、低级烷基、三卤甲基、未取代的环烷基、芳基(可选地被一个或多个，优选一个、两个或三个取代基，取代基选自由低级烷基、三卤甲基、低级烷氧基和卤素原子组成的组)、杂芳基(通过环碳键合的)(可选地被一个或多个， 优选一个、两个或三个取代基，取代基选自由低级烷基、三卤甲基、低级烷氧基和卤素原子组成的组)和杂脂环基(通过环碳键合的)(可选地被一个或多个，优选一个、两个或三个取代基取代，取代基选自由低级烷基、三卤甲基、低级烷氧基和本文档来自技高网...

【技术保护点】
１．一种药物组合物，其特征在于，它包含一定量的式（Ｉ）表示的化合物或其药学上可接受的盐或酯或其混和物和一定量的至少一种心脑血管药或其药学上可接受的盐或酯以及药学上可接受的载体：条件是，所述的至少一种心脑血管药或其药学上可接受的盐或酯不是２－丁基－４－氯－１－［２’－（１Ｈ－四唑－５－基）１，１’－联苯基－甲基］咪唑－５－羧酸或其药学上可接受的酯或盐或其混和物，也不是Ｎａ＋／Ｃａ２＋交换转运蛋白抑制剂或其药学上可接受的盐或酯或其混和物；式（Ｉ）中，Ｒ选自烷基、环烷基、卤代烷基、芳基、杂芳基、胺酰烷基、酰胺烷基、杂环胺酰烷基或氨烷基，其中所述杂环为五元杂环或六元杂环，且该杂环进一步被一个或多个选自烷基、芳基、杂芳基、卤代烷基、卤代烷氧基、羟基、氨基、烷氨基、酰胺基、胺酰基、氰基、炔基、烷氧基、芳氧基、氨烷基、羟烷基、杂环烷基、羧酸、羧酸酯或卤素原子的取代基取代；Ｒ１选自氢原子、烷基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ３Ｒ４、－Ｃ（Ｏ）Ｒ３或－Ｃ（Ｏ）ＯＲ３，其中烷基、环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基进一步被一个或多个选自烷基、芳基、羟基、氨基、烷氧基、芳氧基或杂环烷基的取代基所取代；Ｒ２选自氢原子或烷基，其中烷基进一步被一个或多个选自环烷基或芳基的取代基所取代；Ｒ３和Ｒ４分别选自氢原子、烷基、环烷基、芳基、杂芳基或杂环烷基，其中烷基、环烷基、芳基、杂芳基或杂环烷基进一步被一个或多个选自烷基、环烷基、芳基、杂芳基、烷氧基、环烷氧基、芳氧基、杂芳氧基、卤素原子、羟基、氨基、氰基、羟烷基、杂环烷基、杂环烷氧基、三氟甲基、羧酸或羧酸酯的取代基所取代；同时Ｒ３和Ｒ４与Ｎ原子一起形成３～８元的杂环基，其中５～８元杂环内进一步含有一个或多个Ｎ、Ｏ或Ｓ原子，并且３～８元杂环进一步被一个或多个选自烷基、芳基、杂芳基、卤代烷基、卤代烷氧基、羟基、氨基、氰基、烷氧基、芳氧基、羟烷基、杂环烷基、羧酸、羧酸酯、卤素原子或－ＮＲ３Ｒ４的取代基所取代；ｎ是０～４。...

【技术特征摘要】

【专利技术属性】
技术研发人员：王丽燕，
申请(专利权)人：王丽燕，
类型：发明
国别省市：66[中国|海南]