喹啉-4-基衍生物Ⅱ制造技术

＊＊＊ Ⅰ 本发明专利技术涉及下列通式所示的化合物及其药物学上可接受的酸加成盐：其中：Ｒ↑［１］为氢、低级烷基、低级烷氧基、羟基、氨基、硝基、氰基、低级烷氨基、二低级烷氨基或卤素；Ｒ↑［２］为氢、低级烷基、氨基、吡咯烷－３－醇、吡咯烷－２－基甲醇或－ＮＨＣＨ↓［２］ＣＨＲＯＨ；Ｒ↑［３］为氢或卤素；Ｒ为氢、低级烷基或－ＣＨ↓［２］ＯＨ；ｎ为１或２。本发明专利技术的化合物为ＮＭＤＡ（Ｎ－甲基－Ｄ－天冬氨酸）－受体亚型选择性阻滞剂，其在调整神经元活性和可塑性中具有关键作用，这使它们成为作为ＣＮＳ发育以及学习和记忆形成基础的调节过程的关键因素。（*该技术在2020年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本专利技术涉及下列通式所示的化合物及其药物学上可接受的酸加成盐 其中R1为氢、低级烷基、低级烷氧基、羟基、氨基、硝基、氰基、低级烷氨基、二-低级烷氨基或卤素；R2为氢、低级烷基、氨基、吡咯烷-3-醇、吡咯烷-2-基甲醇或-NHCH2CHROH；R3为氢或卤素；R为氢、低级烷基或-CH2OH；n为1或2。式Ⅰ化合物及其盐以重要的治疗性质著名。本专利技术的化合物为NMDA(N-甲基-D-天冬氨酸)-受体亚型选择性阻滞剂，它们在调整神经元活性和可塑性中具有重要作用，这使其成为作为CNS发育以及学习和记忆形成基础的调节过程的关键因素。在急性和慢性形式的神经变性的病理学条件下，NMDA受体的过度活化是触发神经元细胞死亡的关键现象。NMDA受体由来自两个亚单位家族的成员组成，即源自不同基因的NR-1(8种不同的拼接变体)和NR-2(A至D)。来自两个亚单位家族的成员在不同的脑区域中显示了不同的分布。NR-1成员与不同的NR-2亚单位家族的异侧结合导致了显示不同药物学性质的NMDA受体。NMDA受体亚型特异性阻滞剂的可能的治疗说明包括例如由中风和脑创伤引起的急性形式的神经变性，以及慢性形式的神经变性，如早老性痴呆、帕金森病、亨廷顿舞蹈病、ALS(肌萎缩性侧索硬化)和与细菌或病毒感染有关的神经变性，以及其它的慢性和急性疼痛。本专利技术的目的是式Ⅰ化合物及其药物学上可接受的酸加成盐、式Ⅰ化合物及其盐的制备、含式Ⅰ化合物或其药物学上可接受的酸加成盐的药物、这种药物的制备以及式Ⅰ化合物及其药物学上可接受的盐在控制或预防疾病，特别是称作早期型式的疾病和紊乱，以及分别用于制备相应药物的应用。本专利技术包括消旋混合物和所有它们相应的对映体。在本说明书中所用的下列常用术语的定义适用于无论所述术语是单独出现或组合出现。此处所用的术语“低级烷基”指含1至4个碳原子的直链或支链烷基，例如甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基等。术语“卤素”指氯、碘、氟和溴。术语“低级烷氧基”指其中烷基残基为如上定义的基团。术语“药物学上可接受的酸加成盐”包括无机和有机酸的盐，如盐酸、硝酸、硫酸、磷酸、柠檬酸、甲酸、富马酸、马来酸、乙酸、琥珀酸、酒石酸、甲磺酸、对甲苯磺酸等。本专利技术范围内优选的式Ⅰ化合物为那些其中n为2,R1和R3为氢的化合物。它们是下列化合物(RS)-3--丙烷-1,2-二醇，(S)-1--丙烷-2-醇，4-(3,4-二氢-1H-异喹啉-2-基)-喹啉-2-基胺，和4-(3,4-二氢-1H-异喹啉-2-基)-喹啉。进一步优选其中n为1,R1为氢且R3为氢或卤素的本专利技术化合物，例如下列化合物4-(5-氯-1,3-二氢-异吲哚-2-基)-喹啉，以及4-(1,3-二氢-异吲哚-2-基)-喹啉。上述式Ⅰ化合物可根据本专利技术制备，通过a)下式所示的化合物 与下式所示的胺反应 形成下式所示的化合物 其中R1-R3和n定义如上，或或b)下式所示的化合物 与下式所示的化合物反应，HR2Ⅴ其中R1-R3和n如上定义，除了R2不为氢、低级烷基或氨基，得到式Ⅰ化合物，以及如果需要的话，在上述定义的范围内，改变一个或多个取代基，或如果需要的话，将得到的式Ⅰ化合物转变为药物学上可接受的盐。下面更详细地描述了式Ⅰ化合物的制备方法根据上述方法的变体，以及下述反应路线1，式Ⅰ化合物可按已知步骤制备，例如下列-在150-160℃下，通过2-氯-4-(3,4-二氢-1H-异喹啉-2-基)或2-氯-4-(1,3-二氢-1H-异吲哚-2-基)喹啉与伯或仲胺，用纯胺作为溶剂进行反应，或-通过在140-150℃下，4-氯-喹啉与1,2,3,4-四氢异喹啉或2,3-二氢-1H-异吲哚以化学计算方式反应。2-氯-4-(3,4-二氢-1H-异喹啉-2-基)-喹啉和2-氯-4-(1,3-二氢-异吲哚-2-基)-喹啉用已知方法制备(Curd,F.H.s.；Raison,C.G.；Rose,F.L.；J.Chem.Soc.1947,899)，通过2,4-二羟基-喹啉与1,2,3,4-四氢异喹啉或2,3-二氢-1H-异吲哚在200℃反应，然后用如磷酰氯的氯化剂处理。4-氯-喹啉用已知方法制备，通过相应的喹啉-4-酮类与如磷酰氯的氯化剂反应(反应路线1)，反应路线1 药物学上可接受的盐可根据本身已知的而且本领域任何技术人员熟悉的方法制备。式Ⅰ化合物的酸加成盐特别适用于药物学用途。在反应路线1中描述了制备式Ⅰ化合物的方法，从已知化合物、商品或可以用常规方式制备的化合物开始。在实施例1-18中更详细地描述了式Ⅰ化合物的制备方法。如前所述，式Ⅰ化合物及其药物学上可用的酸加成盐具有重要的药效学性质。它们是NMDA受体亚型选择性阻滞剂，其在调整神经元活性和可塑性中具有关键作用，这使它们成为作为CNS发育以及学习和记忆形成基础的调节过程的关键因素。根据下面给出的测试研究了化合物。测试方法3H-Ro25-6981结合(Ro 25-6981为-a-(4-羟基-苯基)-b-b-甲基-4-(苯基-甲基)-1-哌啶丙醇)使用重150-200g的雄性Füllinsdorf白化大鼠。用Polytron,在25倍体积的冷Tris-HCl 50mM,EDTA 10mM,pH7.1缓冲剂中，通过缺小脑和延髓的整个脑的均化作用来制备膜(10.000rpm,30秒)。匀浆在4℃，以48,000g离心10分钟。丸用Polytron，在相同体积的缓冲剂中再悬浮，匀浆在37℃培养10分钟。离心后，丸在相同缓冲剂中均化，并在-80℃冷冻至少16小时，但不超过10天。为结合测定，匀浆在37℃解冻，离心，且丸如上用Tris-HCl 5mM,pH7.4冷的缓冲剂洗涤三次。最终的丸再悬浮在相同的缓冲剂中，并以最终浓度200mg蛋白质/ml使用。用Tris-HCl 50mM,pH7.4缓冲剂进行3H-Ro 25-6981结合实验。使用5nM 3H-Ro 25-6981用于置换实验，用10mM的四氢异喹啉测定非特异性结合，其常常占总数的10％。培养时间为在4℃ 2小时，经WhatmannGF/B玻璃纤维过滤器(Unifilter-96,Packard,Zurich,瑞士)过滤停止测定。过滤器用冷的缓冲剂洗涤5次。加入40mLmicroscint40(Canberra Packard S.A.,Zürich,瑞士)后，用Packard Top-计数微板闪烁计数器计算过滤器上的放射性。用最少8个浓度测定化合物的效果，并至少重复一次。用非线性回归计算程序分析合并的归一化值，这些提供了其相对较高和较低95％置信限度的IC50。按上述方法测试的优选的式Ⅰ化合物的IC50(μM)＜1μM。在下表中给出了一些IC50值的例子 此处所述的式Ⅰ化合物及其盐可混入标准的药物学剂量形式中，例如，用常用的药物学辅料口服或肠胃外施用，辅料例如有机或无机惰性载体材料，如水、明胶、乳糖、淀粉、硬脂酸镁、滑石、植物油、树胶、聚(亚烷基)二醇等。药物制剂可以以例如片剂、栓剂、胶囊的固体形式使用，或以例如溶液、悬浮体或乳液的液体形式使用。可加入药物辅料，包括防腐剂、稳定剂、湿润剂或乳化剂，改变渗透压或作为缓冲剂的盐。药物制剂还可含有其它治疗活性物质。剂量可在宽范围内变化，当然，适用于在本文档来自技高网...

【技术保护点】
下式所示的化合物及其药物学上可接受的酸加成盐： ＊＊＊ Ⅰ 其中 Ｒ↑［１］为氢、低级烷基、低级烷氧基、羟基、氨基、硝基、氰基、低级烷氨基、二低级烷氨基或卤素； Ｒ↑［２］为氢、低级烷基、氨基、吡咯烷－３－醇、吡咯烷－２－基甲醇或－ＮＨＣＨ↓［２］ＣＨＲＯＨ； Ｒ↑［３］为氢或卤素； Ｒ为氢、低级烷基或－ＣＨ↓［２］ＯＨ； ｎ为１或２。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...

【专利技术属性】
技术研发人员：A阿兰因，S伯纳，B巴特尔曼，MP海茨，奈德哈特，G贾什克，E皮纳德，R怀勒，
申请(专利权)人：弗哈夫曼拉罗切有限公司，
类型：发明
国别省市：CH[瑞士]