呋喃并四吡啶衍生物及其药物组合物和用于治疗神经变形疾病的用途制造技术

本发明专利技术涉及一些稠合的杂环化合物和它们用于治疗神经变性疾病的用途以及它们用于损伤和毁坏的神经变性的再生或预防的用途。（*该技术在2020年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及一些稠合的杂环化合物和它们用于治疗神经变性疾病的用途以及它们用于病灶和受损的神经变性的再生或预防的用途。生长因子(或神经营养因子)可以在生长期和成年期促进多数外周和中枢神经系统神经元的分化、生长和存活。一些神经营养因子的分子特性、调节以及信号传导机制已被鉴定。这些分子中最具治疗前途的是神经生长因子(NGF)、脑衍生的神经营养因子(BNDF)、睫状神经营养因子(CNTF)、碱性成纤维细胞生长因子(bFGF)、胰岛素样生长因子-1(IGF-1)以及神经胶质细胞系衍生的神经营养因子(GDNF)。可得到的数据表明神经营养因子在神经变性疾病的治疗中是很有用的，例如Alzheimer’s疾病、Parkinson’s疾病以及肌萎缩侧硬化。另外神经营养因子在外周神经损伤和毒素诱导的神经疾病动物模型中显示出有益的作用。各种大鼠研究预测模仿或能增强NGF功能的化合物均可以挽救中隔胆碱能神经元，并可减轻良性健忘症以及在老年性痴呆中所见到的记忆损伤。近期的研究显示NGF对大脑局部缺血后的海马神经元具有神经保护作用，由其可预测在大脑局部缺血神经损伤的治疗中NGF具有很强的作用。生长因子通过与特异的细胞表面受体结合而引发它们的生物学作用。生长因子与其受体的结合活化了细胞內的信号传导，导致各种次级信息产生及酶连锁反应的活化，包括酪氨酸激酶和蛋白激酶C，并达到生物作用的顶点。细胞內的信号传导途径尚未完全搞清楚。NGF和有关的神经营养素是大分子肽类，这使得它们不大可能成为治疗的候选者。较差的药物动力学参数(例如较差的口服吸收和较短的体內半衰期)以及对靶器官的给药是其存在的主要问题。因此仍有继续开发能够与神经营养素受体产生相互作用的新化合物的需要，这些化合物所显示的理化性质应与神经营养素有所不同。本专利技术提供了一种新的神经营养活性化合物。神经营养活性尚未被归因于NGF与其受体之间相互作用中或NGF信号传导途径中的一个特定步骤。本专利技术化合物的神经营养活性使得它们在治疗或预防各种神经变性疾病方面非常有用。这些神经变性疾病包括Alzheimer’s疾病、Parkinson’s疾病、Huntington’s疾病以及肌萎缩侧硬化(ALS)，并可用于减轻在老年痴呆或与神经变性疾病有关的疾病中所看到的良性健忘症和记忆损伤。进一步地，本专利技术化合物在神经疾病治疗特别是由遗传异常和其它情况(例如糖尿病、脊髓灰质炎、疱疹和AID)引起的外周神经疾病的治疗、最特别是大多数癌症患者在化疗后或化疗期间所经历的神经病和外周神经病的治疗方面显示出用途。现认为本专利技术化合物在外周神经、髓质和或脊柱索的创伤性损伤治疗方面以及在大脑局部缺血的治疗方面特另有用，例如心跳停止、中风或新生儿脑损伤及溺水后窒息所导致的局部缺血性神经损伤。本专利技术的第一个方面提供了具下列通式的新化合物或其制药上可接受的加成盐类 (I)其中n为0或1；m为0或1；A代表O，N-R’或S-R’；B代表O或N-R’或S-R’或CH-R’；C代表O或N-R”或S-R”或CH-R”；-其中R’和R”各自独立地代表氢或C1-8-烷基，C2-8-链烯基，C2-8-链炔基，C3-8-环烷基，C3-8-环烷基-C1-8-烷基，这些基团可被选自下列的取代基一或多次取代羟基，C1-8-烷基，C1-8-烷氧基，卤素，NO2，CN，NH2，NH(C1-8-烷基)，以及N(C1-8-烷基)2；或C代表芳烷基，该芳基可以任意地被选自下列的取代基一或多次取代羟基，C1-8-烷基，C1-8-烷氧基，卤素，NO2，CN，NH2，NH(C1-8-烷基)，以及N(C1-8-烷基)2；R1和R2各自独立地代表氢，C1-8-烷基，或式(CH2)k-芳基，其中的k为0，1或2，并且该芳基可任意地被选自下列的取代基一或多次取代羟基，C1-8-烷基，C1-8-烷氧基团，卤素，NO2，CN，NH2，NH(C1-8-烷基)，N(C1-8-烷基)2，以及SO2NR3R4；或R1和R2各自独立地代表式(CH2)k-杂芳基，其中的k为0，1或2，并且该杂芳基可任意地被选自下列的取代基一或多次取代羟基，C1-8-烷基，C1-8-烷氧基，卤素，NO2，CN，NH2，NH(C1-8-烷基)，N(C1-8-烷基)2，以及SO2NR3R4；-其中的R3和R4各自独立地代表氢或C1-8-烷基，或R3和R4一起代表部分或完全饱和的5-8元环。本专利技术的另一个方面提供了含有治疗有效剂量本专利技术化合物或其制药上可接受的加成盐以及至少一种制药上可接受的载体或稀释剂的药物组合物。本专利技术的第三个方面涉及本专利技术化合物用于制备治疗或缓解或预防包括人类在內的有生命动物疾病或失调或状况药物的用途，这里所述的疾病或失调或状况对神经营养剂的活性有反应。本专利技术的第四个方面涉及治疗或缓解或预防包括人类在內的有生命动物疾病或失调或状况的方法，这里所述的疾病或失调或状况对神经营养剂的活性有反应，该方法包括给予这些需要治疗的有生命动物(包括人类)治疗有效剂量本专利技术化合物。通过下列详细的描述和实施例，本专利技术的其它目标对于本领域技术人员来说将是易理解的。新的神经营养化合物本专利技术的第一个方面提供了提供了通式(I)新化合物或其制药上可接受的加成盐类 (I)其中n为0或1；m为0或1；A代表O，N-R’或S-R’；B代表O或N-R’或S-R’或CH-R’；C代表O或N-R”或S-R”或CH-R”；-其中R’和R”各自独立地代表氢或C1-8-烷基，C2-8-链烯基，C2-8-链炔基，C3-8-环烷基，C3-8-环烷基-C1-8-烷基，这些基团可被选自下列的取代基一或多次取代羟基，C1-8-烷基，C1-8-烷氧基，卤素，NO2，CN，NH2，NH(C1-8-烷基)，以及N(C1-8-烷基)2；或C代表芳烷基，该芳基可以任意地被选自下列的取代基一或多次取代羟基，C1-8-烷基，C1-8-烷氧基，卤素，NO2，CN，NH2，NH(C1-8-烷基)，以及N(C1-8-烷基)2；R1和R2各自独立地代表氢，C1-8-烷基，或式(CH2)k-芳基，其中的k为0，1或2，并且该芳基可任意地被选自下列的取代基一或多次取代羟基，C1-8-烷基，C1-8-烷氧基，卤素，NO2，CN，NH2，NH(C1-8-烷基)，N(C1-8-烷基)2，以及SO2NR3R4；或R1和R2各自独立地代表式(CH2)k-杂芳基，其中的k为0，1或2，并且该杂芳基可任意地被选自下列的取代基一或多次取代羟基，C1-8-烷基，C1-8-烷氧基，卤素，NO2，CN，NH2，NH(C1-8-烷基)，N(C1-8-烷基)2，以及SO2NR3R4；-其中的R3和R4各自独立地代表氢或C1-8-烷基，或R3和R4一起代表部分或完全饱和的5-8元环。在优选方案中，本专利技术化合物为n和m都为1的式I化合物。在另一优选方案中，本专利技术化合物为A为O的式I化合物。在第三个优选方案中，本专利技术化合物为B为N-R’，其中R’为氢或C1-8-烷基，C2-8-链烯基，C2-8-链炔基，C3-8-环烷基，C3-8-环烷基-C1-8-烷基，它们可被下列基团取代一次或多次羟基，C1-8-烷基，C1-8-烷氧基，卤素，NO2，CN，NH2，NH(C1-8-烷基)和N(C1-8本文档来自技高网...

【技术保护点】
通式（Ⅰ）的化合物或其制药上可接受的加成盐类： ＊＊＊ （Ⅰ） 其中 ｎ为０或１； ｍ为０或１； Ａ代表Ｏ，Ｎ－Ｒ’或Ｓ－Ｒ’； Ｂ代表Ｏ或Ｎ－Ｒ’或Ｓ－Ｒ’或ＣＨ－Ｒ’； Ｃ代表Ｏ或Ｎ－Ｒ”或Ｓ－Ｒ”或ＣＨ－Ｒ”； －其中Ｒ’和Ｒ”各自独立地代表氢或Ｃ↓［１－８］－烷基，Ｃ↓［２－８］－链烯基，Ｃ↓［２－８］－链炔基，Ｃ↓［３－８］－环烷基，Ｃ↓［３－８］－环烷基－Ｃ↓［１－８］－烷基，这些基团可被选自下列的取代基一或多次取代：羟基，Ｃ↓［１－８］－烷基，Ｃ↓［１－８］－烷氧基，卤素，ＮＯ↓［２］，ＣＮ，ＮＨ↓［２］，ＮＨ（Ｃ↓［１－８］－烷基），以及Ｎ（Ｃ↓［１－８］－烷基）↓［２］； 或Ｃ代表芳烷基，该芳基可以任意地被选自下列的取代基一或多次取代：羟基，Ｃ↓［１－８］－烷基，Ｃ↓［１－８］－烷氧基团，卤素，ＮＯ↓［２］，ＣＮ，ＮＨ↓［２］，ＮＨ（Ｃ↓［１－８］－烷基），以及Ｎ（Ｃ↓［１－８］－烷基）↓［２］； Ｒ↑［１］和Ｒ↑［２］各自独立地代表氢，Ｃ↓［１－８］－烷基，或具式的（ＣＨ↓［２］）↓［ｋ］－芳基，其中的ｋ为０，１或２，并且该芳基可任意地被选自下列的取代基一或多次取代：羟基，Ｃ↓［１－８］－烷基，Ｃ↓［１－８］－烷氧基团，卤素，ＮＯ↓［２］，ＣＮ，ＮＨ↓［２］，ＮＨ（Ｃ↓［１－８］－烷基），Ｎ（Ｃ↓［１－８］－烷基）↓［２］，以及ＳＯ↓［２］ＮＲ↓［３］Ｒ↓［４］； 或Ｒ↑［１］和Ｒ↑［２］各自独立地代表具式的（ＣＨ↓［２］）↓［ｋ］－杂芳基，其中的ｋ为０，１或２，并且该杂芳基可任意地被选自下列的取代基一或多次取代：羟基，Ｃ↓［１－８］－烷基，Ｃ↓［１－８］－烷氧基团，卤素，ＮＯ↓［２］，ＣＮ，ＮＨ↓［２］，ＮＨ（Ｃ↓［１－８］－烷基），Ｎ（Ｃ↓［１－８］－烷基）↓［２］，以及ＳＯ↓［２］ＮＲ↓［３］Ｒ↓［４］； －其中的Ｒ↑［３］和Ｒ↑［４］各自独立地代表氢或Ｃ↓［１－８］－烷基， 或Ｒ↑［３］和Ｒ↑［４］一起代表部分或完全饱和的５－８元环。...

【技术特征摘要】
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【专利技术属性】
技术研发人员：D彼德斯，M戈隆伯格，A莫勒，
申请(专利权)人：神经研究公司，
类型：发明
国别省市：DK[丹麦]