活性成分具有更高输送性的组合物制造技术

本发明专利技术涉及药物活性成分的输送性改善的组合物。这些组合物包含位于无水溶剂中的药物活性成分。这些组合物可以采用置于口中并最终吞服的液态酏剂形式，或者通过注液体的锭剂、和口香糖、量液给药装置、雾化器和释放液体的可食胶囊等方式给药。（*该技术在2020年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及药物活性成分的输送性改善的组合物。这些组合物包含位于无水的亲水溶剂中的药物活性成分。这些组合物可以采用置于口中并最终吞服的液态酏剂形式，或者通过注液体的锭剂、和口香糖(gums)、量液给药装置(metered liquiddosing devices)、雾化器和释放液体的可食胶囊等方式给药。这些组合物特别适用于治疗与呼吸疾病有关的症状。
技术介绍
输送药物活性成分的途径包括鼻内、肺部、颊部、舌下、经皮和直肠给药。为了避免吞服的药物发生首过代谢，倾向于使用这些途径。“首过代谢”指相对于因吞服而进入胃肠道并被吸收进入全身血循环系统的物质所经过路径而言，在人体内的各种代谢酶的分布情况和次序。人所吞服的物品，包括食物、饮料和药物，进入胃然后从胃进入肠。与食物、饮料和药物有关的许多化学物质通过胃肠道的粘膜，进入肠的肠系膜静脉中的血液。血液从肠系膜静脉流入肝脏。在肠粘膜和肝脏中的代谢酶，可化学改变来自肠道，通过肝脏并进入身体共同的血液循环中的物质的性质。因为所有吞服的药物在进入身体的全身血液循环系统之前都受到肠粘膜和肝脏的代谢作用，因此通常仅一小部分物质能够未被代谢并到达全身血液循环系统。避免首过代谢，可以提高生物可利用性或者给药化合物的血液浓度。然而，给药化合物在代谢中形成的代谢产物会同时下降。在需要首过代谢形成代谢产物时，避免首过代谢不是优选的，因为从逻辑上说这导致血液中代谢产物的数量更低。此外，可增加活性物质的血液浓度，从而导致活性成分本身造成的潜在毒性或副作用。减少活性成分在药剂中的数量以避免毒性，会伴随着减少活性代谢产物在循环血液中的浓度。这导致失去了治疗作用以及对病人的最终益处。为了提供有效且可避免不利副作用的药物，必需改进组合物及其输送方式。呼吸疾病包括了大量的疾病，包括病毒感染和对吸入的变应原的过敏反应。在人上呼吸道中的病毒感染导致通常称为感冒、或流感的疾病。这种疾病在整个人群中是相当普遍的，并且是严重不适和疼痛的原因。吸入变应原对人群中相当数量的人所造成的负面影响，相当于或甚至大于那些患病毒感染的人。对于防止病毒感染或过敏，没有公认的有效而方便的方法。对于病毒感染，身体的自然防御机制会与感染斗争一段时间，通常为3天-2周。通常就是这种情况，即用最常用的药物来治疗这些呼吸系统疾病的不适的、有问题的症状。这些症状包括鼻塞和流鼻涕，鼻子和咽喉的疼痛和炎症、持续咳嗽、全身疼痛、发热、和头痛。在这些症状中，无法控制地咳嗽发作被许多人认为是最成问题和最不适的。咳嗽破坏正常的呼吸，导致头痛和咽喉肿痛的加剧以及患者和与患者一起生活的其他人的睡眠减少。用于治疗上述症状的组合物通常落入下列药理分类之一抗组胺剂；减充血剂；镇咳药；祛痰剂；粘液溶解药；镇痛剂，解热药和消炎剂。这些组合物被制成多种产品形式，最常见的是用于吞服的糖浆和酏剂，口服滴剂和锭剂以及吸入剂和局部用药膏或洗液(它们释放挥发性物质，通过鼻子而吸入呼吸道)。这些组合物通常是立刻吞服或缓慢地溶解在口中。它们通常含有活性成分，例如愈创甘油醚(协助祛除过多的呼吸道粘液或粘痰)，苯海拉明(缓解因对病毒感染作出反应过程中身体内产生的组胺所造成的负面作用，包括咳嗽和其他症状)，以及右美沙芬(它在控制咳嗽反射的人脑部分中起作用)。在这些活性成分中，右美沙芬是世界上缓解咳嗽最常用的活性成分。因为其物理化学性、吸收性和生物可利用性，右美沙芬是可通过除吞服之外的给药方式来提高生物可利用性的非常好的候选物质。例如，已经在专利和药物文献中报道过，使用鼻内制剂可大大提高其生物利用性。参见H Char等人，NasalDelivery of 14-C Dextromethorphanin Rats，Journal of Pharmaceutical Sciences81750，1992。迄今尚未认识到的是，通过仔细和勤奋研究活性化合物的药物的、治疗的和副作用方面的性质，可以使组合物的治疗效果得以改善且不增加副作用或毒性。
技术实现思路
因此，本专利技术的一个目的是提供治疗与呼吸系统疾病相关的症状，尤其是用于减少咳嗽发作次数的改善的组合物。该组合物是药物活性成分在小体积无水的亲水液体中的溶液，它可快速地输送药物活性成分，其中包括镇咳药；抗组胺剂(包括非镇静性抗组胺剂)；减充血剂；祛痰剂；粘液溶解药；镇痛剂，解热药和消炎剂；以及用于治疗呼吸系统疾病症状的局部麻醉药。该组合物的剂型可以用各种不同产品形式和/或一揽子输送方式。本专利技术组合物可提供更高的活性，同时减少药物活性成分的副作用。本专利技术的另一目的是提供实现上述组合物快速的透粘膜(transmucosal)输送的方法。定义和术语下列是在本说明书中出现的术语的定义1.透粘膜输送指将药物施用于口腔的粘膜，包括颊、唇、牙龈、腭和舌，以便使药物通过覆盖着这些部位的皮肤并进入血流。2.治疗剂量指当以适当形式施用于人时，会在身体中产生所需效果且副作用最小的药物数量。3.药物活性成分/活性成分指以合适数量和形式施用时，对身体产生所需效果的化学分子。4.活性代谢产物指在活性成分发生代谢后的药物活性成分的化学种类。5.单分子分散体指这样的事实，即活性成分分子经扩散变为游离和不受晶体或无定形固体形式中的缔合，或多分子缔合的束缚。6.百分比溶解度值指在正常室温的溶剂中分子的平衡溶解度极限或最大溶解度，以分子在组合物中的重量百分比表示。专利技术详述本专利技术的组合物含有用于治疗疾病(尤其是与呼吸系统疾病如感冒、流感和过敏等有关的症状)的本文称为“活性成分”的药物活性成分。这些活性成分是最常见用于治疗最成问题症状的成分，这些症状包括鼻塞和流鼻涕，鼻子和咽喉的疼痛和炎症、持续咳嗽、全身疼痛、发热、和头痛。在本专利技术中，当活性成分与小体积无水溶剂混合时，活性成分获得更高的透粘膜输送进入血液的能力。在活性代谢产物导致所需治疗效果时，这种增强的输送性是在不显著降低相应活性代谢产物的水平的情况下实现的。此外，血液中活性成分的浓度维持在某一水平，在该水平下可避免因血液中活性成分过高浓度而造成不利副作用。药物组合物含有处于亲水的、与水可混合的无水溶剂中的药物活性成分，其中处于非离子化形式的药物活性成分在室温下溶剂中的百分比溶解度值等于或大于0.075％，并且药物活性成分是作为溶剂中单分子分散体处于游离的非离子化形式。本专利技术的药物活性成分的分子量小于500克/摩尔，能够在水性溶剂中被离子化，并且在非离子化形式下的辛醇-水分配系数至少100。辛醇-水分配系数在A.Martin，P.Bustamante，和A.H.C.Chun，Physical Pharmacy，第4版，Lea and Febiger出版社，Philadelphia，1993，第237页中有公开；该文献在此引用作为参考。构成本专利技术组合物的活性成分通常落入至少一种下列药理分类镇咳药；抗组胺剂；非镇静性抗组胺剂；减充血剂；祛痰剂；粘液溶解药；镇痛剂，解热药、消炎剂、局部麻醉药以及它们的混合物。描述这些活性成分用途的的文献包括J.G.Hardman，The Pharmacologic Basis of Therapeutics，第9版，McGraw-Hill，NewYork，1995。可用于本专利技术的镇咳药包括(但本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种组合物，其特征在于，含有在亲水的、与水可混合的无水溶剂中的药物活性成分，其中处于非离子化形式的药物活性成分在室温下溶剂中的百分比溶解度值等于或大于０．０７５％，并且药物活性成分是作为溶剂中单分子分散体处于游离子非离子化形式。

【技术特征摘要】
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【专利技术属性】
技术研发人员：DJ多布罗希，JW海斯二世，KJ德塞，BJ罗宾斯，
申请(专利权)人：宝洁公司，
类型：发明
国别省市：US[美国]