稳定性改善的组合物制造技术

本发明专利技术涉及药物活性成分的输送性改善的液体组合物。这些组合物包含药物活性成分、溶剂和还原剂。这些组合物可以采用置于口中的液态酏剂形式，或者通过注液体的糖果、量液给药装置、雾化器和释放液体的可食胶囊等方式。（*该技术在2020年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及输送药物活性成分的稳定性改善的液体组合物。当以各种产品形式使用时，这些组合物具有优异的稳定性，其中包括置于口中并最终吞服的液态酏剂形式，或者通过注液体的锭剂、量液给药装置(metered liquid dosingdevices)、雾化器和释放液体的可食胶囊等方式给药。这些组合物特别适用于治疗与呼吸疾病有关的症状。
技术介绍
输送药物活性成分的途径包括鼻内、肺部、颊部、舌下、经皮和直肠给药。为了避免吞服的药物发生首过代谢，倾向于使用这些途径。“首过代谢”指相对于因吞服而进入胃肠道并被吸收进入全身血循环系统的物质所经过路径而言，在人体内的各种代谢酶的分布情况和次序。人所吞服的物品，包括食物、饮料和药物，进入胃然后从胃进入肠。与食物、饮料和药物有关的许多化学物质通过胃肠道的粘膜，进入肠的肠系膜静脉中的血液。血液从肠系膜静脉流入肝脏。在肠粘膜和肝脏中的代谢酶，可化学改变来自肠道，通过肝脏并进入身体共同的血液循环中的物质的性质。因为所有吞服的药物在进入身体的全身血液循环系统之前都受到肠粘膜和肝脏的代谢作用，因此通常仅一小部分物质能够未被代谢并到达全身血液循环系统。避免首过代谢，可以提高生物可利用性或者给药化合物的血液浓度。然而，给药化合物在代谢中形成的代谢产物会同时下降。在需要首过代谢形成代谢产物时，避免首过代谢不是优选的，因为从逻辑上说这导致血液中代谢产物的数量更低。此外，可增加活性物质的血液浓度，从而导致活性成分本身造成的潜在毒性或副作用。减少活性成分在药剂中的数量以避免毒性，会伴随着减少活性代谢产物在循环血液中的浓度。这导致失去了治疗作用以及对病人的最终益处。为了提供有效且可避免不利副作用的药物，必需改进组合物及其输送方式。呼吸疾病包括了大量的疾病，包括病毒感染和对吸入的变应原的过敏反应。在人上呼吸道中的病毒感染导致通常称为感冒、或流感的疾病。这种疾病在整个人群中是相当普遍的，并且是严重不适和疼痛的原因。吸入变应原对人群中相当数量的人所造成的负面影响，相当于或甚至大于那些患病毒感染的人。对于防止病毒感染或过敏，没有公认的有效而方便的方法。对于病毒感染，身体的自然防御机制会与感染斗争一段时间，通常为3天-2周。通常就是这种情况，即用最常用的药物来治疗这些呼吸系统疾病的不适的、有问题的症状。这些症状包括鼻塞和流鼻涕，鼻子和咽喉的疼痛和炎症、持续咳嗽、全身疼痛、发热、和头痛。在这些症状中，无法控制地咳嗽发作被许多人认为是最成问题和最不适的。咳嗽破坏正常的呼吸，导致头痛和咽喉肿痛的加剧以及患者和与患者一起生活的其他人的睡眠减少。用于治疗上述症状的组合物通常落入下列药理分类之一抗组胺剂；减充血剂；镇咳药；祛痰剂；粘液溶解药；镇痛剂，解热药和消炎剂。这些组合物被制成多种产品形式，最常见的是用于吞服的糖浆和酏剂，口服滴剂和锭剂以及吸入剂和局部用药膏或洗液(它们释放挥发性物质，通过鼻子而吸入呼吸道)。这些组合物通常是立刻吞服或缓慢地溶解在口中。它们通常含有活性成分，例如愈创甘油醚(协助祛除过多的呼吸道粘液或粘痰)，苯海拉明(缓解因对病毒感染作出反应过程中身体内产生的组胺所造成的负作用，包括咳嗽和其他症状)，以及右美沙芬(它在控制咳嗽反射的人脑部分中起作用)。在这些右美沙芬是世界上缓解咳嗽最常用的活性成分。因为其物理化学性、吸收性和生物可利用性，右美沙芬是可用于通过除吞服之外的给药方式来提高生物可利用性的非常好的候选物质。例如，已经在专利和药物文献中报道过，使用鼻内制剂可大大提高其生物利用性。参见H Char等人，Nasal Delivery of 14-C右美沙芬in Rats，Journal of Pharmaceutical Sciences81750，1992。1989年6月13日授予Pankhania等人(转给Boots公司)的美国专利4,839,176公开了在制造含CMC的片剂时使用亚硫酸氢盐来避免降解。1993年9月25日授予Keel等人(转给Monsanto公司)的美国专利4,474,985公开了一种延长粗N-氨基苯酚的无色存放期的方法。该方法包括将粗N-乙酰氨基酚溶解在含还原剂如偏亚硫酸氢盐的溶剂中。1984年10月23日和1984年10月2日授予Haslam等人(转给Merck&Co.)的美国专利4,478,822和美国专利4,474,752要求保护凝胶组合物，它含有在进入体腔时使液体凝胶化的聚合物。公开的是一组微生物防腐剂，其中包括亚硫酸氢钠和硫代硫酸钠。本申请人知晓的现有技术，通过在溶液或基于液体的产品形式中包含这些物质并没有达到特定的化学稳定化的益处。
技术实现思路
迄今尚未认识到的是，当向组合物中加入特定的试剂时，可正面影响与传统溶剂混合的活性化合物。令人惊奇的是，向含有药物活性成分的液态组合物中加入还原剂，可改善活性成分在这种组合物中的稳定性。本专利技术组合物可将活性成分出色地输送至口腔表面，例如作为经口的产品形式。当制成各种不同产品形式时，其中包括注液体的锭剂、量液给药装置、雾化器和释放液体的可食胶囊时，这些组合物还具有优异的存放期。这些组合物特别适用于治疗与呼吸系统疾病有关的症状。迄今尚未认识到的是，通过仔细和勤奋研究活性化合物的药物的、治疗的和副作用方面的性质，可以使组合物的治疗效果得以改善且不增加副作用或毒性。已改善了这些化合物在选定输送该组合物的产品形式中的稳定性。该益处的实现，是通过向含活性成分的制剂中加入可改善该活性成分在制剂中稳定性的试剂。这些试剂可有效地降低和甚至消除因活性成分的氧化降解途径而造成的不稳定性，从而延长了组合物的存放期。因此，本专利技术的一个目的是提供治疗与呼吸系统疾病相关的症状，尤其是用于减少咳嗽发作次数的改善的组合物。一种特别优选的组合物是处于非常稳定环境下的无水亲水液体形式，它可快速地输送药物活性成分，其中包括用于治疗呼吸系统疾病症状的镇咳药；抗组胺剂(包括非镇静性抗组胺剂)；减充血剂；祛痰剂；粘液溶解药；镇痛剂，解热药和消炎剂；以及局部麻醉药。该组合物的剂型可以用各种不同产品形式和/或一揽子输送方式。本专利技术组合物可提供更高的活性，同时减少药物活性成分的副作用。本专利技术的另一目的是提供一种实现上述组合物快速的透粘膜(transmucosal)输送的方法。定义和术语下列是在本说明书中出现的术语的定义1.透粘膜输送指将药物施用于口腔的粘膜，包括颊、唇、牙龈、腭和舌，以便使药物通过覆盖着这些部位的皮肤并进入血流。2.治疗剂量指当以适当形式施用于人时，会在身体中产生所需效果且副作用最小的药物数量。3.药物活性成分/活性成分指以合适数量和形式施用时，对身体产生所需效果的化学分子。4.活性代谢产物指在活性成分发生代谢后的药物活性成分的化学种类。5.单分子分散体指这样的事实，即活性成分分子经扩散变为游离和不受晶体或无定形固体形式中的缔合，或多分子缔合的束缚。6.百分比溶解度值指在正常室温的溶剂中分子的平衡溶解度极限或最大溶解度，以分子在组合物中的重量百分比表示。7.无水溶剂指含小于约5％水的溶剂。专利技术详述药物活性成分本专利技术的组合物含有用于治疗疾病(尤其是与呼吸系统疾病如感冒、流感和过敏等有关的症状)的本文称为“活性成分”的药物活性成分。这本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种宜作为口服组合物的稳定性改善的组合物，其特征在于，含有药物活性成分、溶解该活性成分的溶剂、和最多约１０％水，以改善该活性成分在该组合物中稳定性。

【技术特征摘要】
...

【专利技术属性】
技术研发人员：DJ多布罗希，
申请(专利权)人：宝洁公司，
类型：发明
国别省市：US[美国]