新液体组合物的增强的稳定性制造技术

本发明专利技术涉及药剂与另外的药剂的组合在聚乙二醇、聚乙烯吡咯烷酮和丙二醇的混合物中的组合物，以及制备所述组合物的方法。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本专利技术涉及组合物和方法，其中所述组合物在聚乙二醇、聚乙烯吡咯烷酮(PVP)和丙二醇的混合物中包含单独的药剂(pharmaceutical agent)或所述药剂与另外的药剂的组合。专利技术背景液体(特别是浓缩的液体药物组合物)提供优于固体组合物的一些优势。液体易于吞咽，并且为药剂的均匀递送提供优秀的媒介物。此外，液体提供药理作用的快速起效，因为组合物不必首先崩解并溶于胃肠道中。同样，浓缩的液体组合物提供某些独特的优势，例如由于药剂的高浓度而起效较快。由于易于给药和较少体积的剂量，消费者优选浓缩的液体组合物。尽管有这些优势，但是常常难以制备使用期望药剂的此类组合物。许多药剂是难溶性的，因此需要相对大量的溶剂用于溶解，导致不切实际的大剂量。此外，当涉及多种药剂时，特别是当可溶性药剂与一种或多种另外的水溶性药剂(其可能阻碍至少一种或多种药剂的效力并产生使消费者不愿意使用的苦味)组合时，情况变得甚至更复杂。愈创甘油醚是公知的药剂，其被分类为祛痰剂，并且作为片剂或糖浆剂以许多商标名进行销售。愈创甘油醚的单一成分制剂是可获得的，并且其还包含在许多其他非处方咳嗽和感冒药物组合中，通常与右美沙芬和/或对乙酰氨基酚和/或麻黄碱/伪麻黄碱或去氧肾上腺素(phenylephrine)联用。愈创甘油醚是RobitussinTM DM、RobitussinTMDM MAX、RobitussinTM CF Max和其他公知的商标名的组分。一般来说，在大多数非处方咳嗽药中愈创甘油醚的浓度为约100mg/5mL液体至200mg/5mL。作为实例，RobitussinTM CF Max产品包含100mg/5mL，而MucinexTM Fast-MaxTMSevere Congestion and Cough产品包含100mg愈创甘油醚/5mL液体。文献中已报道在水中可溶的药物愈创甘油醚的水溶性在盐、糖和较高浓度的助溶剂的存在下可显著降低。参见“Solubility of Guaifenesin In The Presence Of Common Pharmaceutical Additives,”Narasimhan Mani,Pharm Dev Technol 8:385-96.2003。许多可商购的非处方液体感冒、咳嗽、流感、发烧和/或过敏制剂包含伪麻黄碱作为活性剂。虽然此类制剂已可使用，但是此类产品作为合成非法物质的原料的滥用导致期望寻找不适合用于此类非法合成的替代物。去氧肾上腺素是潜在的替代药剂。但是，去氧肾上腺素易降解。在通常用于伪麻黄碱的这种类型的赋形剂组合物中通常促进降解。因此，期望具有受抑制的药剂(如愈创甘油醚)沉淀的适口、稳定的液体组合物，所述药剂是单独的或与另外的药剂(如去氧肾上腺素)在聚乙二醇、聚乙烯吡咯烷酮和丙二醇的混合物中组合。专利技术概述在一实施方案中，本专利技术涉及口服液体组合物，其包含：i.)约0.1％至约20％w/v的聚乙烯吡咯烷酮；ii.)约5％至约70％w/v的聚乙二醇；iii.)约1％至约30％w/v的丙二醇；iv.)约1％至10％w/v的愈创甘油醚；以及v.)约0.01％至约1.0％w/v的去氧肾上腺素。在另一实施方案中，本专利技术涉及液体口服药物组合物，其包含：i.)约0.2％w/v的右美沙芬；ii.)约4％w/v的愈创甘油醚；iii.)约0.1％w/v的去氧肾上腺素；iv.)约10％w/v的丙二醇；v.)约10％w/v的聚乙二醇；以及vi.)约0.5％w/v的聚乙烯吡咯烷酮。所述组合物可为溶液剂或混悬剂。在一些实施方案中，可以将所述组合物装入胶囊中。本专利技术还涉及制备口服液体组合物的方法，其包括以下步骤：a.)将约0.1％至约20％w/v的聚乙烯吡咯烷酮在水相中混合直至溶解；b.)添加并混合约1％至约20％w/v的至少一种药剂；c.)随后添加并混合：i.)水；ii.)约1％至约30％w/v的丙二醇；iii.)约5％至约70％w/v的聚乙二醇；以及d.)随后添加并混合一种或多种另外的成分。专利技术详述本专利技术提供具有受抑制的药剂(如愈创甘油醚)沉淀的适口、稳定的液体组合物，所述药剂与另外的药剂(如去氧肾上腺素)在聚乙二醇、聚乙烯吡咯烷酮(PVP)和丙二醇的混合物中组合。所述组合物特别适合用于缓解感冒、咳嗽、流感、发烧、头痛、疼痛、身体疼痛、偏头痛和过敏症状。本专利技术的组合物可为溶液剂或混悬剂或者装入胶囊中。在溶液剂和混悬剂实施方案中，所述组合物在聚乙二醇、聚乙烯吡咯烷酮和丙二醇的混合物中包含愈创甘油醚和去氧肾上腺素。任选地，所述组合物可包含一种或多种其他物质。如本文所用，“溶液”表示一种或多种药学活性物质(溶质)在一种或多种其他物质(溶剂)中的在分子或离子水平均匀分散的混合物。溶液在正常环境条件下的物理状态使得其容易通过倾倒而从容器分配。消费者对包含足够高浓度的药剂以提供所述活性物质的期望的治疗益处的较低剂量体积表现出强烈的偏好。为了努力满足消费者的需要，本发明的组合物意图以低体积给药。将组合物递送入身体的方法根据期望的作用，通过将剂型置于口中来将药物递送入血流可以分为两个主要的亚类。在一种情况下，通过吞咽之后吸收(即从胃、小肠或结肠)来将药物递送入血液，而在另一种情况下，在吞咽之前组合物保留在口中时，立即或经延长的时间通过口腔膜发生吸收或至少显著量的吸收。该途径一般称作“含服”或“口腔粘膜”吸收，而前一途径通常称作活性物质的口服给药。到目前为止活性物质的口服给药在所有药物中是最常用的，已良好研究，并且在Mayerson,M.,Principles of Drug Absorption；Chapter 2 in \Modem Pharmaceutics\,2nd ed.,G.S.Banker and C.T.Rhodes,editors,Marcel Dekker Inc.,New York,1990中详细解释；其援引加入本文。本专利技术的优选给药途径是口服。除非另有说明，否则本文中使用的所有百分比和比例均为重量/体积(％w/v)，并且所有测量均在25℃下进行。液体药物组合物本专利技术的液体药物组合物包含以下组分以及任选存在的组分。聚乙二醇(PEG)本专利技术的一种组分为聚乙二醇。聚乙二醇一般为澄清的粘稠液体或白色固体，其可溶于水和许多有机溶剂。聚乙二醇一般是苦味的本文档来自技高网...

【技术保护点】
液体口服药物组合物，其包含：i.)约0.1％至约20％w/v的聚乙烯吡咯烷酮；ii.)约5％至约70％w/v的聚乙二醇；iii.)约1％至约30％w/v的丙二醇；iv.)约1％至10％w/v的愈创甘油醚；以及v.)约0.01％至约1.0％w/v的去氧肾上腺素。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2013.02.28 US 61/770,9881.液体口服药物组合物，其包含：
i.)约0.1％至约20％w/v的聚乙烯吡咯烷酮；
ii.)约5％至约70％w/v的聚乙二醇；
iii.)约1％至约30％w/v的丙二醇；
iv.)约1％至10％w/v的愈创甘油醚；以及
v.)约0.01％至约1.0％w/v的去氧肾上腺素。
2.权利要求1的组合物，其还包含镇咳剂。
3.权利要求2的组合物，其中所述镇咳剂为右美沙芬。
4.权利要求1的组合物，其中所述组合物为溶液剂或混悬剂。
5.权利要求1的组合物，其包含约0.5％w/v的聚乙烯吡咯烷酮。
6.权利要求1的组合物，其包含约10％w/v的聚乙二醇。
7.权利要求1的组合物，其包含约10％w/v的丙二醇。
8.权利要求1的组合物，其包含约4％w/v的愈创甘油醚。
9.权利要求1的组合物，其包含约0.10％w/v的去氧肾上腺素。
10.权利要求1的组合物，其包含调味剂。
11.权利要求1的组合物，其中所述组合物在去氧肾上腺素的存在下包
含比率为1:8的聚乙烯吡咯烷酮和愈创甘油醚。
12.权利要求1的组合物，其中所述组合物在4℃下持续至少62天目
测不含愈创甘油醚沉淀。
13.权利要求1的液体组合物，其包含约4％w/v的愈创甘油醚和约
0.10％w/v的去氧肾上腺素，其中所述组合物在-20℃下持续14天目测不含
愈创甘油醚沉淀。
14.权利要求1的液体组合物，其中所述组合物包含约4％w/v的愈创
甘油醚和约0.10％w/v的去氧肾上腺素，在40℃和75％相对湿度下储存3
个月的时间后测得包含作为相对于去氧肾上腺素重量的重量百分比的约少
于2％的总去氧肾上腺素降解产物，并且从初始总去氧肾上腺素含量的去氧
肾上腺素损失约少于2％。
15.液体口服药物组合物，其包含：
vii.)约0.2％w/v的右美沙芬；
viii.)约4％w/v的愈创甘油醚；
ix.)约0.1％w/v的去氧肾上腺素；
x.)约10％w/v的丙二醇；
xi.)约10％w/v的聚乙二醇；以及
xii.)约0.5％w/v的聚乙烯吡咯烷酮。
16.权利要求15...

【专利技术属性】
技术研发人员：G·R·阿吉西姆，R·A·弗里德莱恩，S·V·帕特尔，C·I·塞特泽恩，V·R·谢泼森，
申请(专利权)人：辉瑞公司，
类型：发明
国别省市：美国;US