一种控释制剂及其制备方法技术

本发明专利技术揭示了一种性能改善的控释制剂特别是零级释放的控释制剂及其制备方法，该制剂包括1)含有生物活性物质的芯料；2)外覆于上述芯料的含有众多充有空气的释药微孔的的聚合物控释衣膜，上述聚合物控释衣膜的玻璃化温度(Tg)为45～70℃，上述释药微孔是经升华可升华的物质和/或降解可降解成无害气体的物质而获得的。该制剂改善了释药性能、生产重现性和/或释药贮藏稳定性。该制剂的聚合物控释衣膜进一步地包含起增韧作用的聚合物，该制剂不仅进一步地改善了上述性能，而且还改善了控释衣膜的机械性能，特别是控释衣膜的韧性及抗冲击能力，进而降低控释制剂的剂量倾释的可能性，提高用药安全。

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及一种控释制剂特别是零级释放的控释制剂及其制备方法。更具体地 说，本专利技术涉及一种性能改善的控释制剂特别是零级释放的控释制剂，该制剂改善了释 药性能、生产重现性和/或释药贮藏稳定性。本专利技术还更进一步地涉及一种性能改善的 控释制剂特别是零级释放的控释制剂，该制剂不仅进一步地改善了上述性能，而且还改 善了控释衣膜的机械性能，降低控释制剂的剂量倾释(dose-dumping)的可能性。
技术介绍
一些水不溶性聚合物在控释制剂，特别是零级释放的控释制剂中通过包衣控 制药物释放。由于聚合物的水不溶性，常常需要衣膜的微孔来改善包衣膜的通透性 (permeability)以利于水分的渗透及药物的释放，特别是药物的溶解性偏低及制剂总表面 积较小时。至今，已有技术提出一些控释制剂制备方法，其通过挥发在薄膜中的具有挥发 性的成分或降解在薄膜中的可降解成无害气体的成分来形成微孔的方法来控释药物释 放。例如EP0425023(或US42561989、US5126146)揭示了一种含有微孔的纤维质薄 膜衣的通过渗透压控释释放药物的装置，此微孔的平均孔径为10埃-100微米，占薄膜衣 体积的5-95%。在此专利技术实施方案中，专利技术人提及了一种通过在薄膜愈合(固化， curing)处理过程中在薄膜中产生气体使薄膜形成微孔的方法。所述产气的方法是挥发在 薄膜中的具有挥发性的成分或通过化学反应生产气体。此外，US5798119揭示了一种含有微孔的薄膜衣及一释药开口的在非水环境中 控释释放有效成分的渗透泵装置，此微孔被气体充满，其平均孔径为0.1-30微米，占薄 膜衣体积的5-95%。在此专利技术实施方案中，专利技术人提及了利用薄荷脑、萘、樟脑、 苯酚、乙酸铵、碳酸铵等可升华性的或可降解性的成分颗粒在薄膜衣中形成微孔的方 法。上述提及的二专利技术没有对利用挥发在薄膜中的具有挥发(或升华)性的成分 (物质)或降解在薄膜中的可降解成无害气体的成分(物质)来形成微孔的方法作进一步 的说明，同时至今没有此类其他相关技术。本专利技术人对此方法作进一步深入的研究，结 果发现，制成的控释制剂制，当其控释聚合物衣膜的玻璃化温度(Tg)较低时，例如低于 40特别是低于30°C，具有一些较严重的问题。例如，制剂的释药贮藏稳定性此技术制备的控释制剂存放一段时间后，其释 药性能或释药的速率常常较大幅度的下降，而制剂中的药物含量基本没有变化或者变化 幅度相对小得多。用显微镜对这些贮藏一定时间后的产品进行观测，结果发现其薄膜中 的微孔的大小较起始阶段缩少甚至完全闭合了。再如，制剂的生产重现性有时有些批次药物释放相对较快，但大都非常缓慢 甚至不释放；即使用同一批次(颗粒大小一致)的可升华性的物质颗粒来制备控释制剂 制，结果制成的控释制剂制的药物释放速率在不同批次间差异非常大，在实际生产非常难控制，产重现性较差。用显微镜对上述不同批次的产品进行观测，结果发现其薄膜 中的微孔的大小较原挥发性的成分颗粒大小大幅减少；在不同批次间平均孔径差异非常 大，尽管原挥发性的成分颗粒平均大小一致，如采用同一批次的。又如，此技术制备的控释制剂的释药性能或释药的速率常常明显偏低于采用颗 径同等大小的水溶性较好的物质作致孔剂的膜控释制剂，而理论上采用颗径同等大小的 中空(无致孔剂存在)的微孔来控释药物的膜控释制剂应快于或至少不低于含有颗径同等 大小的致孔剂的膜控释制剂，因为致孔剂需要溶解成微孔才能控释药物，而致孔剂需要 溶解需要一定的时间，使药物释放时会出现一定的时滞性。此外，依上述技术制备的控释制剂的控释聚合物衣膜采用较高的玻璃化温度 (Tg)，可能会出现一些其他的问题，如一些机械性能可能降低，主要是聚合物衣膜的韧 性降低及抗冲击能力变差，控释聚合物衣膜可能破裂，从而可能引起控释制剂的剂量倾 释(dose-dumping)，影响用药安全。因此，现实中还需要对上述控释制剂特别是零级释放的控释制剂制备方法作进 一步的技术改进。专利技术目的本专利技术主要目的就是提供一种控释制剂特别是零级释放的控释制剂及其制备方 法，该制剂在释药方面具有相对较高贮藏稳定性。本专利技术主要目的就是进一步地提供一种控释制剂特别是零级释放的控释制剂及 其制备方法，该制剂在释药方面的性能获得相对较大的改善。本专利技术主要目的就是进一步地提供一种控释制剂特别是零级释放的控释制剂及 其制备方法，该制剂在释药方面具有相对较高生产重现性。本专利技术另一个主要目的就是更进一步地提供一种上述的控释制剂特别是零级释 放的控释制剂及其制备方法，该制剂不仅可以更进一步地提高或改善了制剂的释药性 能、生产重现性和/或释药贮藏稳定性，而且还提高或改善了制得的控释制剂(控释聚合 物衣膜)的机械性能，特别是外覆的控释聚合物衣膜的韧性及抗冲击能力，降低控释制 剂的剂量倾释(dose-dumping)的可能性，提高用药安全。其它目的详见下列说明书。
技术实现思路
本专利技术提供了一种性能改善的控释制剂特别是零级释放的控释制剂，该控释制 剂包含1)、含有至少一种生物活性物质的芯料；2)、外覆于上述芯料的含有众多充有 空气的释药微孔的控释衣膜，上述控释衣膜包含有药学上可接受的不溶于或几乎不溶于 水及消化液的聚合物及包含有或不含有药学上可接受的增塑剂，上述控释衣膜的玻璃化 温度(Tg)为45 70°C，上述释药微孔是经升华掉位于上述聚合物控释衣膜中的药学上可 接受的可升华的物质和/或降解掉位于上述聚合物控释衣膜中的药学上可接受的可降解 成无害气体的物质而获得的。本专利技术提供了一种性能改善的控释制剂特别是零级释放的控释制剂，该控释制 剂包含1)、含有至少一种生物活性物质的芯料；2)、外覆于上述芯料的含有众多充有 空气的释药微孔的控释衣膜，上述控释衣膜包含有药学上可接受的不溶于或几乎不溶于3/29 水及消化液的聚合物及药学上可接受的起增韧作用的聚合物及包含有或不含有药学上可 接受的增塑剂，上述聚合物控释衣膜的玻璃化温度(Tg)为45 70°C，上述释药微孔是经 升华掉位于上述聚合物控释衣膜中的药学上可接受的可升华的物质和/或降解掉位于上 述聚合物控释衣膜中的药学上可接受的可降解成无害气体的物质而获得的。本专利技术提供了一种性能改善的控释制剂特别是零级释放的控释制剂的制备方 法，该制备方法包含下列几个基本步骤1)、制备含有至少一种生物活性物质的芯料； 2)、用含有药学上可接受的可升华的物质和/或可降解成无害气体的物质颗粒的含有或 不含有药学上可接受的增塑剂的药学上可接受的不溶于或几乎不溶于水及消化液的聚合 物的溶液或分散液对上述芯料包覆聚合物控释衣膜，该可升华的物质和/或可降解成无 害气体的物质不溶于或几乎不溶于该聚合物的溶液(剂)或分散液(剂)中，该聚合物控 释衣膜的玻璃化温度(Tg)为45 70°C; 3)、升华掉位于上述聚合物控释衣膜中的可升华 的物质和/或降解掉位于上述聚合物控释衣膜中的可降解成无害气体的物质。本专利技术提供了一种性能改善的控释制剂特别是零级释放的控释制剂的制备方 法，该制备方法包含下列几个基本步骤1)、制备含有至少一种生物活性物质的芯料； 2)、用含有药学上可接受的可升华的物质和/或可降解成无害气体的物质颗粒的及含有 药学上可接受的起增韧作用的聚合物的及含有本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种性能改善的控释制剂特别是零级释放的控释制剂的制备方法，该制备方法包括：１）、制备含有至少一种生物活性物质的芯料；２）、用含有药学上可接受的可升华的物质和／或可降解成无害气体的物质颗粒的含有或不含有药学上可接受的增塑剂的药学上可接受的不溶于或几乎不溶于水及消化液的聚合物的溶液或分散液对上述芯料包覆聚合物控释衣膜，该可升华的物质和／或可降解成无害气体的物质不溶于或几乎不溶于该聚合物的溶液（剂）或分散液（剂）中，该聚合物控释衣膜的玻璃化温度（Ｔ↓［ｇ］）为４５～７０℃；３）、升华掉位于上述聚合物控释衣膜中的可升华的物质和／或降解掉位于上述聚合物控释衣膜中的可降解成无害气体的物质。

【技术特征摘要】

【专利技术属性】
技术研发人员：钟术光，
申请(专利权)人：钟术光，
类型：发明
国别省市：90