一种控释制剂制造技术

本发明专利技术揭示了一种性能改善的控释制剂。该控释制剂包括：含有药物的核芯及外覆于上述核芯的几乎不溶于水及胃和肠消化液的控释衣膜，上述控释衣膜含有被可溶于胃和／或肠消化液的但几乎不溶于水的聚合物衣膜包覆的可溶于水的药用添加剂的颗粒物，该聚合物与该药用添加剂不能发生化学反应或者能发生化学反应但不生成不溶于水的非气态的产物及药学上不可接受的产物，且该聚合物的量不超过该药用添加剂的量的７００％。本发明专利技术还揭示了该控释制的制备方法。该控释制剂具有下列优势：药物释放重现性被提高；释药时滞被降低，释药放加快，生物利用度被提高；可以实现药物在胃肠道中定位控释释放、延时控释释放、间隙式或脉冲式控释释放；等等。

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及一种控释制剂。更具体地说，本专利技术涉及一种性能改善的控释制剂特 别是零级释放的控释制剂。本专利技术还涉及该控释制剂的制备方法。
技术介绍
一些水不溶性聚合物在控释制剂，特别是零级释放的控释制剂中通过包衣控制药 物释放。由于聚合物的水不溶性，常常需要在衣膜中形成微孔来改善控释衣膜的通透性 (permeability)以利于水分的渗透及药物的释放，特别是药物的溶解性偏低及制剂总表面 积较小时。至今，相关包衣膜控释制剂技术有三个典型代表一是以US4629619为代表的此类技术把可溶于水的致孔剂分散并混悬于含有水 不溶性聚合物的有机溶剂中，通过包衣使水溶性物质存在于水不溶性聚合物的衣膜中，此 衣膜中的可溶于水的致孔剂在消化道中被消化液溶解形成较大的微孔。此技术的缺陷之一 在于制剂最终成型时使用了有机溶剂。二是以US5472712及US5639476为代表的此类技术把可溶于水的致孔剂溶解于 含有水不溶性聚合物的水分散液(体)(Aqueous polymeric dispersion)中，通过包衣使 水溶性物质存在于水不溶性聚合物的衣膜中，此衣膜中的水溶性物质在消化道中被消化液 溶解形成很小的微孔。此技术的优点在于避免了使用有机溶剂。但也有诸多缺陷水溶性 致孔剂以单分子状态存在衣膜中，微孔的孔径大小受制于水溶性致孔剂的分子大小，孔径 较以混悬态制备(如US4629619)的小很多，不利于分子半径较大的药物的穿透；因此，当 包衣膜的通渗性可以满足实际应用要求时，特别是药物的溶解性偏低及制剂总表面积较小 时，其机械强度非常弱；实际可用的孔道不好控制，生产重现性较差。三是US6974591为代表的此类技术一股地把不溶于水但可溶于酸性或碱性的消 化液的致孔剂分散并混悬于含有水不溶性聚合物的水分散液(体)(AqUeoUS polymeric dispersion)中，通过包衣使致孔剂存在于水不溶性聚合物的衣膜中，此衣膜中的致孔剂在 消化道中被消化液溶解形成较大的微孔。此技术一定程度地结合了前两类技术的优点，也 一定程度地克服了前两类技术的缺点。但此技术的缺陷也不少如微孔的形成或致孔剂的 溶解受消化液的酸性或碱性的强弱或PH值的高低及消化液量的多少等体内因素影响程度 较大；微孔的形成或致孔剂溶解(特别是非聚合物类的致孔剂如酒石酸氢钾)需要相对较 长的时间，药物的释放表现出较高的时滞性(特别是非聚合物类的致孔剂如酒石酸氢钾)。 这些因素将使药物的释放行为变得不稳定，出现体内因素药物释放稳定性或重现性变差。需要特别指出的是，以US46296 19、US6974591为代表的技术，其中以消化液可溶 性的极性的小分子物质作为一股致孔剂，以消化液不溶性的非极性聚合物为一股衣膜材 料，故二者共混时会出现两相间界面能甚高，相互间的相容性及粘合力甚差的问题，结果造 成分散不均，粒状的致孔剂也将成为衣膜中的应力集中点，成为衣膜中的薄弱环节，使衣膜 机械强度大幅降低，进而可能使控释制剂突释(dose-dumping)。这些弊端不但限制了致孔剂在衣膜中的添加量，而且还严重影响制剂产品性能，特别是用药完全性。(参见《高分子 化学及物理》，王梓杰主编，中国轻工业出版社出版，1992年04月第1版，第345页；《高聚 物的表面与界面》，吴人洁主编，科学出版社(北京)，第104 10页；无机填料的改性，江 西化工，2001年，第4期，第17 18页)。此外，由于相容性甚差，特别是在湿气作用下，这些水溶性物质容易从聚合物膜中析出，出现所谓的“泛霜”现象；水溶性物质容易从聚合物膜中析出后留下微孔，微孔在表面 张力及其他因素如水汽等作用下缩小甚至完全愈合，从而使药物的释放行为变得不稳定， 出现体外因素药物释放稳定性或重现性变差。另外，US6974591为代表的技术还使用一些消化液可溶但水不溶的聚合物作为致 孔剂。这些聚合物致孔剂与消化液不溶性的聚合物衣膜材料通常表现为部分相容和完全相 容。当两种聚合物相互接触时，首先在界面处相互湿润，然后两相大分子链段通过热运动而 相互扩散，扩散的结果，使得两种聚合物在界面两边产生明显的浓度梯度。这种具有明显浓 度梯度的区域构成了两相间的界面层。界面层的厚度主要决定于两种聚合物的相容性。随 着相容性的增加，扩散程度提高，相界面越来越模糊，界面层厚度越来越大，以致最终相界 面完全消失，成为均相共混物，达到完全相容(参见聚合物合金的相容性与增容，青岛大 学学报，1995年5月，第10卷，第1期，第91页)。正是由于聚合物间的这种相互扩散渗透， 结果大分子的致孔剂与控释衣膜间的界面随时间的延长变得越来越模糊，可形成的微孔也 随时间的延长变得越来越模糊，孔径大小也变得不恒定，从而使药物的释放行为变得不稳 定，出现体外因素药物释放稳定性或重现性变差。因此，现实中还需要一种控释制剂特别是零级释放的控释制剂制备技术，此技术 既能继承或进一步发扬上述已有技术的优势，又能克服上述已有技术的诸多缺陷。专利技术目的本专利技术目的之一就是提供一种上述性能改善的控释制剂特别是零级释放的控释 制剂及其制备技术，该技术制得的制剂药物释放稳定性或重现性被改善。具体地说，就是提供一种上述性能改善的控释制剂特别是零级释放的控释制剂及 其制备技术，该控释制剂的释药微孔孔径大小在贮藏和/或生产过程中更稳定，受体外因 素的影响更小，如在贮藏和/或生产过程中，该控释制剂控释膜中的水溶性致孔剂不易从 聚合物膜中析出，该控释制剂中的大分子的致孔剂与控释衣膜间的界面互相扩散变得模糊 而引起的释药不稳定被限制在一定可接受的范围内。本专利技术目的之一就是提供一种上述性能改善的控释制剂特别是零级释放的控释 制剂及其制备技术，该控释制剂的释药微孔的形成受体内因素影响程度更小，具有更佳的 药物体内释药性行为。本专利技术目的之一就是提供一种上述性能改善的控释制剂特别是零级释放的控释 制剂及其制备技术，该控释制剂的释药微孔的形成所需要时间缩短，药物的溶出表现出的 时滞性更小。本专利技术目的之一就是提供一种上述性能改善的控释制剂特别是零级释放 的控释制剂及其制备技术，该控释制剂的控释衣膜机械强度被提高，不易发生突释 (dose-dumping)，用药完全性被提高。本专利技术目的之一就是提供一种上述性能改善的控释制剂特别是零级释放的控释制剂及其制备技术，该控释制剂可以实现药物在胃肠道中定位控释释放，如胃、肠、结肠控 释释放，特别是肠、结肠控释释放；本专利技术目的之一就是提供一种上述性能改善的控释制剂特别是零级释放的控释 制剂及其制备技术，该控释制剂可以实现药物在胃肠道中延时控释释放、间隙式或脉冲式 控释释放；本专利技术的其他目的参见下列说明书。
技术实现思路
本专利技术涉及一种性能改善的控释制剂特别是零级释放的控释制剂，该控释制剂包 括a)、含有一种药物的核芯；b)、外覆于上述核芯的控释衣膜，其中，该控释衣膜包含药学上可接受的增塑剂、 药学上可接受的不溶于或几乎不溶于水及胃和肠消化液的聚合物及包埋于其中的作为致 孔剂的被含有药学上可接受的增塑剂或不含有增塑剂的药学上可接受的可溶于胃和/或 肠消化液的但不溶于或几乎不溶于水的聚合物衣膜包覆的可溶于水的药用添加剂的颗粒 物，上述可溶于水的药用添加剂与上述的可溶于胃和本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种性能改善的控释制剂，其特征在于该控释制剂包括：ａ）、含有一种药物的核芯；ｂ）、外覆于上述核芯的控释衣膜，其中，该控释衣膜包含药学上可接受的增塑剂、药学上可接受的不溶于或几乎不溶于水及胃和肠消化液的聚合物及包埋于其中的作为致孔剂的被含有药学上可接受的增塑剂或不含有增塑剂的药学上可接受的可溶于胃和／或肠消化液的但不溶于或几乎不溶于水的聚合物衣膜包覆的可溶于水的药用添加剂的颗粒物，上述可溶于水的药用添加剂与上述的可溶于胃和／或肠消化液的但不溶于或几乎不溶于水的聚合物在体内消化液中不能发生化学反应或者能发生化学反应但不生成不溶于水且常温（２５℃）下为固体或液体的产物及药学上不可接受的产物，且上述可溶于胃和／或肠消化液的但不溶于或几乎不溶于水的聚合物衣膜的用量不超过上述可溶于水的药用添加剂的用量的７００％（重量／重量）。

【技术特征摘要】

【专利技术属性】
技术研发人员：钟术光，
申请(专利权)人：钟术光，
类型：发明
国别省市：90[中国|成都]