3－甲基芬太尼衍生物的光学异构体、合成及它们镇痛活性制造技术

本发明专利技术提供了３－甲基芬太尼衍生物的立体异构体，该类化合物经药理研究证明它们具有显著镇痛活性，是吗啡的上千倍，且作用时间长，是目前已知的作用时间最长的芬太尼衍生物，成瘾性低，可望开发成一类新药。（*该技术在2021年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及3-甲基芬太尼衍生物的化学合成以及它们的生物活性，更具体地说是3-甲基芬太尼衍生物光学异构体的合成及它们的镇痛作用。芬太尼是在二十世纪60年代初发现的著名强效麻醉镇痛药，镇痛起效快、作用时间短，镇痛强度为吗啡的200倍，现已广泛应用于临床。更深入的结构改造发现，芬太尼的哌啶环引入甲基得3-甲基芬太尼，cis-(±)-3-甲基芬太尼镇痛效能较芬太尼提高了6倍，3-甲基芬太尼有二对共4个光学异构体，它们的镇痛效能有很大的立体差异，作用最强的光学异构体cis-(+)-(3R，4S)-3-甲基芬太尼镇痛效能为吗啡的2600倍；在3-甲基芬太尼的1-苯乙基的β-位再引入羟基得羟甲芬太尼，镇痛活性又有很大提高，羟甲芬太尼有三对共8个光学异构体，它们的镇痛效能也有很大的立体差异，顺-(+)-(3R，4S，2’S)-羟甲芬太尼的镇痛效能竟高达吗啡的13000倍，是目前公认的镇痛作用最强、选择性最好的μ-阿片受体激动剂。 芬太尼 3-甲基芬太尼 羟甲芬太尼有关化合物合成的现有技术在下列文献中反映J.Org.Chem 1995，38，3652-3659；Tetrahedron 1998，54，13059-13072；J.Am.Chem.Soc.1987，109，5551-5553；Chem.Int.Ed.1998，37，1986-2012。本专利技术的目的是对3-甲基芬太尼和羟甲芬太尼进行化学修饰，采用合成3-甲基芬太尼衍生物的光学异构体进行镇痛药理筛选，寻找出效果佳且副作用小的化合物。本专利技术3-甲基芬太尼衍生物可用下列通式(I)表示 其中，R1＝F，Cl，NO2，NH2等R2＝OH，＝OR3=H本专利技术通过下列步骤实施由苄基哌啶酮为原料，经缩合、还原、脱苄、拆分而得3-甲基-4-苯胺基哌啶(II)四个光学异构体。合成路线如下 (a)PhNH2/toluene/acetic acid；(b)KBH4/MeOH；(c)10％Pd-C/H2(d)fractional crystallization of fumarate and oxalate；(e)tartaric acid resolution.表13-甲基-4-苯胺基哌啶(II)四个光学异构体的物性常数 3-甲基-4-苯胺基哌啶(II)的合成参考文献(Zhi-Xian Wang，J.Med.Chem1995，38，3652～3659)，对-硝基苯基环氧乙烷(III，R＝NO2)两个光学异构体的合成参考文献(Zhi-Liang Wei，Tetrahedron 1998，54，13059～13072和Marcia deCarvalho，Tetrahedron 1991，47，2073～2080)以白地霉活性菌和酵母菌选择性还原2-氯-4’-硝基苯乙酮，然后在碱性条件下环合来制备。 (f)白地霉活性菌G38/培养液/r.t.18hr(g)酵母菌/培养液/r.t.30hr(h)20％NaOH/r.t.对-氯苯基环氧乙烷(IV，R＝Cl)两个光学异构体的合成参照文献(E.J.Corey，J.Am.Chem.Soc.1987，109，5551～5553和C.J.Helal，Angew.Chem.Int.Ed.1998，37，1986～2012)。应用催化剂选择性还原对2，4′-二氯苯乙酮，然后在碱性条件下环合来制备。催化剂为R-(+)-或S-(-)-四氢-1-甲基3，3-二苯基-1H，3H-吡咯并-噁唑硼烷(V)，由(R-)-或(S)-脯氨酸为原料，经苄基保护、酯化、格氏反应、脱苄环硼烷化而得到。 (i)phCH2Br/NaOH(j)MeOH/H+(k)Mg/PhBr(l)Pd-C/H2(m)三甲基环硼氧烷 (n)S-(-)-V/THF.BH3/THF(o)R-(+)-V/THF.BH3/THF(h)20％NaOH/r.t.从上述方法获得具有光学活性的化合物III或IV和具有光学活性的II化合物进行缩合得具有光学活性化合物VI。化合物VI在氯仿、甲苯、苯、二氯甲烷等非质子溶剂的存在下与丙酰氯或丙酸酐反应得具有光学活性化合物VII，化合物VII在K2CO3存在下含水甲醇为溶剂进行水解得Ia，b，c化合物。反应式如下 R1为NO2，Cl，F当R1为NO2时，再经还原得I-b 还原时可用常用还原剂，例如钯-碳、Ranning镍等还原。I-d化合物的制备对-氟-乙溴代苯丙酮与光学活性的化合物II反应获得I-d，再与丙酰氯或丙酸酐反应得化合物VII，稀甲醇中K2CO3存在下水解、分步结晶得I-e化合物。 生物活性测定1.镇痛活性测定两种方法测定方法1.小白鼠热板法体重18～22g的雌性成年小白鼠，放在预热至55℃的金属板上，以添后足为常用痛反应指标，皮下注射给于测试药物后痛反应时间延长1倍以上者作为有效镇痛作用，用Finney氏法计算半数小鼠镇痛有效量ED50，以吗啡为基准计算各异构体的镇痛强度比。方法2.小鼠抗乙酸扭体法选用18～22克雄性小鼠，每组10只，皮下给药后12分钟，腹腔注射1％乙酸10ml/kg，观察10～15分钟内的扭体现象。完全抗扭体为阳性。用Bliss法计算ED50值。以吗啡为基准计算各异构体的镇痛强度比。2.镇痛作用时间小白鼠热板法实验条件同镇痛活性测定方法1，以ED95为给药剂量，测定镇痛作用时间。实验结果见下表表1 I-a(R1＝NO2，R2/R3＝OH/H)8个立体异构体镇痛活性* 表2 I-b(R1＝NH2，R2/R3＝OH/H)8个立体异构体镇痛活性* 表3 I-c(R1＝Cl，R2/R3＝OH/H)8个立体异构体镇痛活性* 表4 I-d(R1＝F，R2/R3＝O)2个立体异构体的镇痛活性和镇痛作用时间** 表5 I-e(R1＝F，R2/R3＝OH/H)8个立体异构体的镇痛活性和作用时间** *小鼠扭体法，皮下给药，吗啡镇痛ED50为806μg/Kg；**小鼠热板法，皮下给药，吗啡镇痛ED50为13.9mg/Kg。实施例1S-(+)-4’-硝基苯环氧乙烷1000ml自来水、100g葡萄糖、10g酵母膏和1g尿素组成培养液，高温灭菌后，冷却，接入白地霉G38菌种，振摇48小时，过滤得到白地霉活菌体。将150g湿的菌体加入1000ml 5％葡萄糖溶液中，滴加5g(0.025mol)2-氯-4’硝基苯乙酮的3mlDMF溶液，室温(24～30℃)振摇18小时，TLC显示反应完毕，滤出菌体，菌体和滤液分别用乙酸乙酯萃取数次，用饱和食盐水洗，用NaSO4干燥后，于低于35℃下除去溶剂，得淡黄色固体4.5g(收率89.5％)，取少量过硅胶柱(洗脱剂乙酸乙酯∶石油醚＝1∶10)，得白色固体样S-(+)-2-氯-1-(4-硝基苯基)乙醇，mp 86～87℃，D15+37.4°(c1.70CHCl3)，{lit.D18+37.2°(c2.0CHCl3)}，ee＞99％，1HNMR谱同消旋体。将上述S-(+)-2-氯-1-(4-硝基苯基)乙醇4.0g(0.02mol)溶于尽量少的甲醇中，在冰浴下滴加2ml20％NaOH水溶液。室温搅拌反应2小时，除去甲醇，残余物用乙酸乙酯萃取后用NaCl饱和水溶液洗涤，无水MgSO4干燥，除去干燥剂及溶剂后得淡黄色固本文档来自技高网...

【技术保护点】
一类通式如下的３－甲基芬太尼衍生物的光学异构体＊＊＊其中，Ｒ↓［１］＝Ｆ，Ｃｌ，ＮＯ↓［２］，ＮＨ↓［２］等Ｒ↓［２］＝ＯＨ，＝ＯＲ↓［３］＝Ｈ。

【技术特征摘要】

【专利技术属性】
技术研发人员：朱友成，吴颢，邹永，袁伟芳，王智贤，金文桥，池志强，
申请(专利权)人：中国科学院上海药物研究所，
类型：发明
国别省市：31[中国|上海]