含有芬太尼及其同族体的经皮吸收制剂制造技术

本发明专利技术涉及一种包含药物粘着层、支撑层、阻挡层及剥离层的经皮吸收制剂，其中，所述药物粘着层包含选自芬太尼及其同族体或它们的可药用的盐的药物、皮肤渗透促进剂及丙烯酸系粘着剂；本发明专利技术所提供的经皮吸收制剂提高了皮肤渗透度，以低剂量的药物表现出与高剂量药物类似的皮肤渗透效果。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】含有芬太尼及其同族体的经皮吸收制剂
本专利技术涉及一种经皮吸收制剂，更详细地，本专利技术涉及一种能够通过降低药物使用量来提高制剂的有效性，并且解决使用后由制剂内的药物残留引起的安全性问题和通过减小制剂面积来提高附着的便利性的经皮吸收制剂。
技术介绍
作为高效的合成鸦片类镇痛剂，芬太尼及其同族体在用作全身麻醉剂的功效上获得了规定的批准，但受到相对限定的治疗指南。所谓“具有功效”是指，相对低的血药浓度足以提供所期待的效果，所谓“限定的治疗指南”是指，只有在限定的浓度范围内才能获得治疗效果，比合理范围低的浓度没有效果，比合理范围高的浓度会导致严重的副作用。因此，使用芬太尼及其同族体的制剂应从预测患者将安全的剂量开始逐渐增加剂量、直至实现合理的镇痛，由于随着时间的推移可能引起耐药性和疼痛的程度增强，因此应可以与其他镇痛剂并用来治疗疼痛。作为芬太尼及其同族体的鸦片类镇痛剂的施用方法是多种多样的，例如，包括局部涂抹的软膏、乳霜、注射剂、棒棒糖(lollipop)或经皮吸收制剂等。其中，经皮吸收制剂是一种典型的以由压敏性粘着剂形成的粘着层中含有药物的形态、从皮肤接触面施用药物的方式。经皮吸收制剂的一个例子是将药物释放速度调节膜放置于药物储库和皮肤接触粘着剂之间而制备的多层层叠体，所述释放速度调节膜也通过减少药物从制剂的体外释放速度，减少对皮肤渗透性的变化的影响。然而，这种制剂在欲施用高功效的药物时虽然可取，但为了实现相同的药物施用速度会使制剂的面积变得更大，从而不利于使用。根据药物的溶解度状态，经皮吸收制剂可以是在储库内含有完全溶解药物的不饱和贴片，或者可以是含有超过饱和浓度的过量未溶解药物的过饱和贴片。从贴片附着于皮肤而开始使用的时刻起，通常情况下不饱和贴片中储库内的药物的饱和度会持续降低，因此在使用中表现出药物的施用速度持续降低的趋势，相反，过饱和贴片中过量的药物会保持储库内药物的饱和状态，从而只要存在过量就能够以最高速度传递药物。然而，过饱和贴片在需要相对稳定的药物施用速度时虽然可取，但制剂内的未溶解的药物或者其他添加物的存在可能会在保管及使用中引起稳定性及安全性的问题。例如，作为以这种过饱和贴片的形态商用化的产品的多瑞吉(DURAGESIC，注册商标)是如下的制剂：在由起到背衬层作用的非渗透性膜形成的贮药层中，芬太尼以过饱和状态存在于乙醇及水的混合物中，在贮药层和用于将其固定在皮肤上的粘着层之间包含渗透膜。然而，这种制剂的缺点在于，药物储库在使用中渗漏时，含有药物的填充物通过大面积与皮肤接触，从而会吸收过高剂量的药物。特别地，过量施用芬太尼时，会发生非常急速的呼吸降低，导致致命事故，因此特别危险。许多致死或类致死事件记述在文献[ClinicalPharmacokinet(临床药代学).2000,38(1),59-89]中。通过改善这种过饱和贴片所存在的问题，提供了不饱和贴片多瑞吉(DURAGESICD-trans，注册商标(使用D-trans经皮给药技术对DURAGESIC进行改进的贴片))。作为相关文献，韩国专利特2003-0082995号中公开了使用具有羟基官能团的丙烯酸系粘着剂(Durotak2287,4287)的方法，美国专利第4588580号中公开了将芬太尼负载于硅或聚异丁烯粘着剂中的骨架型(matrixtype)经皮吸收制剂。在上述现有技术中，使用具有羧基官能团的丙烯酸系粘着剂时，芬太尼的皮肤渗透度显著降低；使用硅粘着剂时，芬太尼在硅中的溶解度低，不仅不能在粘着层中负载大量的药物，而且由于芬太尼在硅粘着剂内的扩散系数(diffusivity)高，有可能使大部分药物在短时间内渗透，因此作为用于长时间保持药效的制剂是不可取的。此外，将如聚异丁烯的橡胶系粘着剂作为粘着剂用于药物粘着层时，由老化引起的物性变化严重，药物的结晶化析出速度快，在用于长时间传递药物的制剂中使用时，不具有足够的附着力，因此是不可取的。作为另一种类的贴片，马特丽芬(Matrifen)使用多种添加物来替代耐胺性硅粘着剂，以提高芬太尼的溶解度，并且为了防止芬太尼在短时间内渗透，其具有使用乙烯乙酸乙烯酯(EVA)材质的渗透膜的复杂结构，因此在制备中需要大量费用。美国专利第5186939号中也公开了在使用硅粘着剂基础上使用作为皮肤渗透促进剂的丙二醇单月桂酸酯的骨架型经皮吸收制剂，但是由于大部分药物在24小时之内释放，因此作为用于长时间保持药效的制剂是不可取的。因此，本专利技术欲公开一种高效的经皮吸收制剂，其是一种改善了的如多瑞吉D-trans的单片式不饱和贴片，通过使用后文的皮肤渗透促进剂，即使使用低剂量的药物，也能够在药物的渗透量方面表现出相同或更高的效果。其解决了制剂使用后由药物残留引起的安全性问题，并且通过减小制剂面积而提供附着的便利性。
技术实现思路
欲解决的课题本专利技术欲提供一种高效的经皮吸收制剂，其目的在于，通过使用皮肤渗透促进剂，即使使用比以往的经皮吸收制剂剂量低的芬太尼，也能够在药物的渗透量方面表现出相同或更高的效果。其解决了制剂使用后由药物残留引起的安全性问题，并且通过减小制剂面积而提供附着的便利性。课题的解决方法以下，将更详细说明本专利技术。根据本专利技术的经皮吸收制剂包含支撑层(10)、阻挡层(20)、药物粘着层(30)、及剥离层(40)，其中，药物粘着层包含:(a)芬太尼、它的同族体、或它们的可药用的盐；(b)皮肤渗透促进剂；(c)选自由非官能性丙烯酸系粘着剂及含有羧基的丙烯酸系粘着剂组成的组中的一种以上的丙烯酸系粘着剂。根据本专利技术的一个实施方式的经皮吸收制剂，其单位剂型的药物含量为1.05至10.08mg/单位剂型，所述剂型的单位面积的药物含量为0.4至0.6mg/cm2，药物渗透速度为3.0至6.5μg/hr/cm2，以初始装载药物的固体成分含量为基准，单位剂型的药物释放量为50至95重量％/单位剂型。根据本专利技术的经皮吸收制剂，其优点在于：由于皮肤渗透量高，减少了以往的经皮制剂的单位剂型的药物使用量，因此提高了制剂的药物有效性；解决了使用后由制剂内药物残留引起的安全性问题，并且通过减小制剂面积以保持最小的附着面积来提高附着便利性。所述药物的皮肤渗透量可以依据体外释放试验方法测量。此外，药物渗透速度可以在与皮肤表面类似的条件下利用使用弗朗兹扩散池(Franzdiffusion)装置的方法测量。能够在根据本专利技术的一个实施方式的药物粘着层(30)中使用的药物是(a)芬太尼(Fentanyl或Fentanil)或其同族体，例如，可以是选自由阿芬太尼(alfentanil)、舒芬太尼(sufentanyl)、瑞芬太尼(remifentanyl)、3-甲基芬太尼(3-methylfentanyl)、卡芬太尼(carfentanyl)、洛芬太尼(lofentanyl)、曲芬太尼(trefentanyl)及其可药用的盐所组成的组中的一种以上。在包含根据药物能够体现有效效果的浓度及合理的制剂的面积而确定的药物及添加物的条件下，以药物粘着层(30)的固体成分含量为基准，药物粘着层(30)中包含的药物总量可以为1至20重量％，优选为4至10重量％。药物的含量大于20重量％时，由于药物粘着层(30)内的药物浓度高，制剂化后药物可能会结晶析出；小于本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种经皮吸收制剂，其包含依次层叠的支撑层、阻挡层、药物粘着层及剥离层，所述药物粘着层包含：(a)选自由芬太尼、其同族体及它们的可药用的盐组成的组中的药物；(b)皮肤渗透促进剂；及(c)选自由无官能团丙烯酸系粘着剂及含有羧基的丙烯酸系粘着剂组成的组中的一种以上的丙烯酸系粘着剂。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2011.09.22 KR 10-2011-0095787;2012.09.21 KR 10-2011.一种经皮吸收制剂，其包含依次层叠的支撑层、阻挡层、药物粘着层及剥离层，所述药物粘着层包含：(a)选自由芬太尼、阿芬太尼、舒芬太尼、瑞芬太尼、3-甲基芬太尼、卡芬太尼及它们的可药用的盐组成的组中的一种以上的药物；(b)选自由月桂基氧化胺及N-十二烷基-2-吡咯烷酮组成的组中的一种以上皮肤渗透促进剂；及(c)选自由非官能性丙烯酸系粘着剂及含有羧基的丙烯酸系粘着剂组成的组中的一种以上的丙烯酸系粘着剂，所述阻挡层包含橡胶系粘着剂。2.如权利要求1所述的经皮吸收制剂，以药物粘着层的固体成分含量为基准，所述药物的含量为1至20重量％。3.如权利要求1所述的经皮吸收制剂，以药物粘着层的固体成分含量为基准，所述药物粘着层的丙烯酸系粘着剂的含量为55至99重量％。4.如权利要求1所述的经皮吸收制剂，所述药物粘着层的丙烯酸系粘着剂是单独的非官能性丙烯酸系粘着剂，以药物粘着层的固体成分含量为基准，其含量为80至99重量％。5.如权利要求1所述的经皮吸收制剂，所述药物粘着层的丙烯酸系粘着剂是单独的含有羧基的丙烯酸系粘着剂，以药物粘着层的固体成分含量为基准，其含量为55至80重量％。6.如权利要求1所述的经皮吸收制剂，所述药物粘着层的丙烯酸系粘着剂是非官能性丙烯酸系粘着剂和含有羧基的丙烯酸系粘着剂混合而成的混合物，以药物粘着层的固体成分含量为基准，非官能性丙烯酸系粘着剂和含有羧基的丙烯酸系粘着剂的重量比为95:5...

【专利技术属性】
技术研发人员：柳贤硕，李荣茂，金眩佑，金希淑，
申请(专利权)人：特兰斯德姆有限公司，株式会社三养生物制药，
类型：发明
国别省市：韩国;KR