用于生产原位形成的基质的喷射体系制造技术

本发明专利技术描述用于生成原位形成的基质的喷射体系，其包括至少一种亲脂性组分，该亲脂性组分包括基于乙醇酸和乳酸的至少一种聚合物和XlogP3值小于0.2的至少一种生物相容性溶剂；和至少一种亲水性组分，其中至少两种组分在应用前彼此分离地存在，并且不被混合，直到喷射或处于喷射进程中，其中组分在喷射到人组织上时形成膜。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】用于生产原位形成的基质的喷射体系本专利技术涉及用于防止粘连，具体地外科粘连，的喷射或施用体系。在损伤和手术后，粘连频繁发生。它们发展成堆积和瘢痕，并导致术后并发症。具体地，腹部的外科干预导致多达94%的患者体内的原发性术后粘连。腹膜，如同浆膜，形成腹腔的内衬。其由内脏层和周缘层组成，其中具有浆液间隙，该浆液间隙填充有5至20ml的液体，允许器官自由滑动。在组织学上，腹膜包括鳞状上皮单层——其也被称为间皮层，和浆膜下结缔组织薄层。在几天之内，间皮层的损伤导致这两层和周围组织的之间形成永久性粘连。除手术造成的损伤外，间皮层还可通过如下被损伤：拭子的使用、手术期间的表面干燥、或通过滑石粉手套与滑石接触。即便在微创手术中，如腹腔镜检查，激活过程也在运行过程中成立。尽管腹膜粘连的病理生理学研究超过了一个世纪，但迄今为止的发现仍是不完全的。图1归纳显示了腹膜粘连的发病机理和可能的治疗方法。假设腹膜组织的创伤引发炎性反应，并且渗出炎性细胞和可溶性纤维蛋白单体。这些在约3小时内形成纤维结构，如果存在足够的纤维蛋白溶解活性，则该纤维结构可在前几天内被丝氨酸蛋白酶纤溶酶溶解。但是，如果这种情况没有发生，结果则是会形成胶原蛋白富集的结缔组织，即永久性粘连，其然后将产生问题。虽然在损伤后的前两天，炎性过程主要涉及中性粒细胞，但巨噬细胞和间皮细胞在永久性粘连的发生中发挥重要作用。两种细胞类型均能够将纤溶酶原，即纤溶酶的前体，释放到血流中。在毛细血管中，纤溶酶原通过丝氨酸蛋白酶纤溶酶原激活因子（组织/尿激酶纤溶酶原激活因子，t-PA/u-PA）转化成纤溶酶。这些蛋白酶也是由间皮层分泌。通过浓度增加的炎性细胞因子如肿瘤坏死因子（TNF）、转化生长因子（TGFβ）或白介素触发，活性tPA浓度在创伤后阶段减少。这导致腹腔中的纤维蛋白溶解活性显著降低，这导致纤维蛋白溶解和纤维蛋白形成之间失衡，并且促进永久性粘连形成。组织中活性t-PA浓度的降低转而是由于间皮细胞中的t-PA产量降低以及同时纤溶酶原激活因子抑制剂类型1（PAI-1）——组织纤溶酶原激活因子的最重要的抑制剂——的超表达。类似于原发性伤口闭合——其中血小板渐增地分泌PAI-1从而防止纤维蛋白过早溶解而因此启动原发性伤口闭合，在创伤后阶段，间皮下血管的间皮细胞和内皮细胞形成纤溶酶原激活因子抑制剂出现增多。因此，假设t-PA/PAI-1平衡是形成腹膜粘连的关键点。关于永久性粘连的治疗，存在不同的方法，如：i）原发性预防——通过避免损伤和发炎，ii）通过抗凝血剂防止含血清渗出物凝固，iii）通过纤溶剂溶解纤维结构，iv）应用机械屏障，直到间皮层通过分离而再生，和v）防止纤维组织形成（fibrosation）。纤溶剂的应用和物理屏障的应用被认为是有前途的治疗方法；但是，这些方法由于其相关缺点未发现被临床接受。已经发现，当前可用的纤溶剂具有不足的抗粘连活性，据推测是由于其在血浆中的短半衰期等。因此需要的高剂量产生强副作用，而制止其的应用。已知的纤溶剂是链激酶、尿激酶和重组生成的t-PA蛋白阿替普酶（alteplase，可以以获得）及其修饰形式瑞替普酶（reteplase，可购自）。阿替普酶在血浆中的半衰期仅为3至6分钟，修饰形式的瑞替普酶的血浆半衰期增加至13至16分钟。因此，需要多个施用和输液泵来获得连续药物水平，其产生高副作用。物理屏障也已被用于减少粘连。但是，迄今为止还不能对术后并发症显示出积极作用。当前可用的物理屏障体系限于局部施用区域。已知的物理屏障主要是可吸收组织，如氧化纤维素纤维、透明质酸和羧甲基纤维素的组合、或PEG凝胶。例如，由US2011/0052712A1已知，利用可生物降解的聚合物作为粘连屏障。该文献提出用于生成粘连屏障的制剂，其包括大量来自可生物降解的聚合物和至少一种水溶性聚合物的聚合物组合的颗粒，其以膜形式沉积在组织上，以防止粘连。施用后水溶性聚合物的目的是从组织吸水膨胀，从而能够实现膜形成和水的提供，使得颗粒逐渐分解和释放可能包括的活性剂。这些颗粒可包含例如抗炎剂，作为活性剂。但是，通过该制剂获得的膜的性质取决于在施用位点处可获取的水量，并且无法以再现形式被调节。还已提出将防止粘连的活性剂施加于损伤或手术位点。由于液体不长时间保持在理想位置，在过去已研发了这样的体系：其中活性剂——可能被包封在可生物降解的聚合物中，被提供在预制基质中。但是，固定体系对于患者而言是不舒适的，特别是在腹腔区。因此，还已提出取而代之使用的凝胶，其可包含活性剂。因此，WO2004/011054例如公开了聚合物储存组合物，其包括由具有低至高分子量的不同类型的聚合物制成的聚合物基质，该聚合物基质包括难混溶于水的溶剂，以提高聚合物的塑性。提出的组合物是多种类型的聚合物的复合体系，因此在生产和应用中成本高昂而且复杂。通过包含将水吸收到基质中的水溶性或水膨胀性聚合物而将来自周围的水用于基质形成的已知体系的缺点存在于基质中包括的活性剂，其通过水过于迅速释放，使得作用位点处在初始存在过高的活性剂浓度。理想的是均匀释放，而在开始时没有所谓的“爆炸”。为实现这个目标，US2009/0004273提出通过利用聚合物体系包封蛋白和肽，该聚合物体系在体系接触组织流体时不形成水凝胶。为带来活性剂的大致连续线性释放和防止在开始时爆炸，应用由疏水性组分和亲水性组分组成的两种不同的聚合物体系，其可例如以装置膜或涂层形式被供应。为使植入物施用性灵活，还提出原位形成膜或植入物。为此，例如，DE10001863描述了原位形成的植入物，其通过在施用前立刻混合载体材料和溶剂而原位形成，使得至少部分载体材料溶解，从而在身体中形成液晶相。载体材料以粉末形式提供，并例如通过喷射干燥获得。具体地，在其还包括活性剂时，必须小心使得载体材料充分地混合，以使活性剂均匀地分布在产生的基质中。进一步，原位形成的载体体系已被描述用于植入物生产。由于身体中的基质形成不可以直接应用温度和pH值变化以及反应性组分，因此最常用的技术是溶剂沉淀。因此，在已知的方法中，植入物最常通过溶解在有机溶剂中的水不溶性聚合物与组织流体（淋巴）的接触而被固化。为促进沉淀，在其中一些已知方法中，如上所述，将吸水性组分加入组合物，如膨胀性聚合物。取决于使用的载体体系和有机溶剂，通过形成粘性凝胶实现粘度增加，或通过基质形成实现真正的载体体系沉淀。为此，常使用乳酸和乙醇酸的共聚物，其沉淀可通过溶剂和聚合物选择来控制。取决于药物活性组分的分子大小，释放动力学和释放持续时间均可被酌情调节。现有技术中描述的两种技术是技术，其利用N-甲基-2-吡咯烷酮作为水混溶性溶剂；和技术，其利用水难溶性溶剂。公知的事实是，水混溶性较高导致植入物形成较快，因此导致基质多孔性较高，而水难溶性溶剂或高浓度聚合物溶液导致植入物形成较慢。前者方法导致嵌入组分迅速释放而且活性剂初始释放较高，所谓的“爆炸”。后者方法导致持续释放，并且释放仅开始于一定时间后。基于技术的产品可被购买，以治疗晚期激素相关前列腺癌的激素制剂的形式。这种体系的有益之处在于其可在理想位点被直接施用并且活性剂也可在施用期间被嵌入基质。但是，已知的原位形成的植入物的最大问题是植入物的形态控制和因此药物释放的控制。植入物的形态取本文档来自技高网...

【技术保护点】
用于生成原位形成的基质的喷射体系，包括a）至少一种亲脂性组分，其包括基于乙醇酸和乳酸的至少一种聚合物，和XlogP3值小于0.2的至少一种生物相容性溶剂，和b）至少一种亲水性组分，其中所述至少两种组分在施用前彼此分离地存在，并且仅混合用于喷射或在喷射时混合，其中所述组分在喷射到人组织上时形成膜。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2011.09.28 DE 102011114986.81.用于生成原位形成的基质的喷射体系，包括a)至少一种亲脂性组分，其包括基于乙醇酸和乳酸的至少一种聚合物，和XlogP3值小于0.2的至少一种生物相容性溶剂，和b)至少一种亲水性组分，其中所述至少两种组分在施用前彼此分离地存在，并且仅混合用于喷射或在喷射时混合，其中所述组分在喷射到人组织上时形成膜。2.根据权利要求1所述的喷射体系，其特征在于，其进一步包括活性剂，所述活性剂被溶解和/或分散在所述两种组分中的一种中或在两种组分中。3.根据前述权利要求中任一项所述的喷射体系，其特征在于，所述亲脂性组分包括PLGA聚合物和所述PLGA聚合物的生物相容性溶剂。4.根据前述权利要求中任一项所述的喷射体系，其特征在于，所述生物相容性溶剂的XlogP3值为0.2至-1.0。5.根据前述权利要求中任一项所述的喷射体系，其特征在于，所述生物相容性溶剂选自四甘醇、二甲基异山梨醇酯和/或甘油缩甲醛。6.根据前述权利要求中任一项所述的喷射体系，其特征在于，所述溶剂的LD50为至少1mg/ml。7.根据前述权利要求中任一项所述的喷射体系，其特征在于，所述聚合物是聚(D,L-丙交酯-共聚-乙交酯)聚合物，其中丙交酯与乙交酯的比为25：75至75：25；和/或所述聚合物是固有粘度值为0.16至0.70dl/g的PLGA；和/或所述PLGA聚合物通过凝胶渗透色谱法测量的摩尔质量为10至63kDa。8.根据前述权利要求中任一项所述的喷射体系...

【专利技术属性】
技术研发人员：C·鲁道夫，S·尤子谷，
申请(专利权)人：埃泽瑞斯公司，
类型：发明
国别省市：德国;DE