吲哚衍生物、其制备方法及用途技术

通式（Ｉ）代表的吲哚衍生物（式中各符号如说明书中所述）、其制备方法及含有该衍生物作为活性成分的ＤＰ受体拮抗剂。通式（Ｉ）的化合物结合到ＤＰ受体上，显示出拮抗作用，因此可用于预防和／或治疗过敏性疾病，例如过敏性鼻炎、过敏性结膜炎、特异性皮炎、支气管哮喘和食物过敏等；全身性肥大细胞症；全身性肥大细胞活化障碍；过敏性休克；气管收缩；荨麻疹；湿疹等；伴随痒的疾病，例如；特异性皮炎、荨麻疹等；伴随痒的行为（抓、打等）产生的二次疾病，例如白内障、视网膜脱落、炎症、感染、睡眠障碍等；炎症；慢性闭塞性肺病；缺血再灌注障碍；脑血管障碍；风湿性关节炎并发胸膜炎；和溃疡性大肠炎等疾病。（*该技术在2021年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本专利技术涉及吲哚衍生物。更具体说，本专利技术涉及通式(I)代表的吲哚衍生物、其制备方法及用途 式中，所有符号的含义与下述相同。
技术介绍
前列腺素D(以下简称为(“PGD”)作为花生四烯酸级联过程中的代谢产物是已知的，且知道具有支气管收缩、血管扩张或收缩和血小板凝固抑制作用。PGD被认为是从肥大细胞产生的，并已知道全身性肥大细胞症患者中PGD浓度增加(New Eng.J.Med，303，1400-1404(1980))。此外，PGD被认为与神经活动，尤其与睡眠和激素分泌有关。另外，也有与血小板凝固、糖原代谢和有眼压调节有关的报告。PGD通过与其受体DP受体结合而发挥作用。DP受体拮抗剂结合到其受体上，并产生拮抗作用，从而能抑制PGD的作用。因此，被认为可用于预防和/或治疗过敏性疾病，例如过敏性鼻炎、过敏性结膜炎、特异性皮炎、支气管哮喘和食物过敏等；全身性肥大细胞症；全身性肥大细胞活化障碍；过敏性休克；气管收缩；荨麻疹；湿疹；过敏性支气管肺曲霉病；副鼻窦炎；鼻息肉；过敏性脉管炎；嗜曙红细胞增多症；接触性皮炎；伴随痒的疾病，例如；特异性皮炎、荨麻疹、过敏性结膜炎、过敏性鼻炎、接触性皮炎等；伴随痒的行为(抓、打等)产生的二次疾病，例如白内障、视网膜脱落、炎症、感染、睡眠障碍等；炎症；慢性闭塞性肺病；缺血再灌注障碍；脑血管障碍；风湿性关节炎并发胸膜炎；和溃疡性大肠炎等疾病。此外，也被认为与睡眠和血小板凝固有关，且对这些疾病也是有用的。到目前为止己知有一些DP受体拮抗剂，而且通式(A)代表的BW-A868C被认为是最具有选择性的。 此外，最近在WO 98/25915，WO 98/25919，WO 97/00853，WO 98/15502等文献中也公开了血栓烷衍生物类DP受体拮抗剂。另一方面，作为与本专利技术化合物类似的化合物，已知有作为合成中间体的通式(B)代表的化合物(J.Heterocyclic Chem，19，1195(1982))。
技术实现思路
本专利技术者们为了寻找能特异结合到DP受体上并具有拮抗活性的化合物，进行了锐意的研究，结果发现通过通式(I)代表的吲哚衍生物可以达到本专利技术的目的，于是完成了本专利技术。即，本专利技术涉及通式(I)代表的吲哚衍生物或其无毒盐 式中R1代表羟基、C1-6烷氧基或式NR8R9，其中R8和R9各自独立地代表氢原子、C1-6烷基或SO2R13，其中R13代表C1-6烷基、C3-15饱和或不饱和碳环或含1-5个氮原子、硫原子和/或氧原子的4-15元杂环；R2代表氢原子、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C2-6烷氧基烷基、卤原子、氨基、三卤甲基、氰基、羟基、苄基或4-甲氧基苄基；R3代表氢原子、C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤原子、三卤甲基、氰基或羟基；R4和R5各自独立地代表氢原子、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C2-6烷氧基烷基、卤原子、硝基、氨基、三卤甲基、氰基或羟基；D代表单键、C1-6亚烷基、C2-6亚链烯基或C1-6氧亚烷基；在-G-R6中1)G代表单键、可被1-2个氧原子和/或硫原子取代的C1-6亚烷基或可被1-2个氧原子和/或硫原子取代的C2-6亚链烯基(其中该亚烷基和亚链烯基可被羟基或C1-4烷氧基取代)、-C(O)NH-、-NHC(O)-、-SO2NH-、-NHSO2-或重氮基；R6代表C3-15饱和或不饱和碳环或含1-5个氮原子、硫原子和/或氧原子的4-15元杂环；其中该环可被1-5个选自下列的取代基取代C1-6烷基、C1-10烷氧基、C2-6烷氧基烷基、卤原子、羟基、三卤甲基、硝基、氨基、苯基、苯氧基、氧代、C2-6酰基、C1-6烷磺酰基和氰基；或2)G和R6合在一起代表(i)可被1-5个氧原子和/或硫原子取代的C1-15烷基；(ii)可被1-5个氧原子和/或硫原子取代的C2-15链烯基；或(iii)可被1-5个氧原子和/或硫原子取代的C2-15链炔基，其中该烷基、链烯基和链炔基可被1-12个选自C1-6烷氧基、卤原子、羟基、氰基、氧代、和NR11R12这一组中的取代基取代，其中R11和R12各自独立地代表氢原子、C1-6烷基、C2-6链烯基、苯基、苯甲酰基、萘基、被C1-6烷基取代的苯基或被苯基或氰基取代的C1-6烷基；n代表1-3；m代表1-3；i代表1-4；和 代表单键或双键；(2)其制备方法；(3)含有该化合物作为活性成分的药剂；以及(4)作为其新型合成中间体的2-甲基吲哚-4-乙酸。通式(I)中，R2、R3、R4、R5、R6、R8、R9、R11、R12或R13代表的C1-6烷基包括甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基及其异构体。通式(I)中，R1、R2、R3、R4、或R5代表的C1-6烷氧基包括甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、戊氧基、己氧基及其异构体。通式(I)中，R6代表的C1-10烷氧基包括甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、戊氧基、己氧基、庚氧基、辛氧基、壬氧基、癸氧基及其异构体。通式(I)中，G和R6合在一起代表的C1-15烷基包括甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、庚基、辛基、壬基、癸基、十一基、十二基、十三基、十四基、十五基及其异构体。通式(I)中，G和R6合在一起代表的可被1-5个氧原子和/或硫原子取代的C1-15烷基代表上述烷基中任何1-5个碳原子被氧原子和/或硫原子取代了的烷基。通式(I)中，G和R6合在一起代表的C2-15链烯基包括乙烯基、丙烯基、丁烯基、戊烯、己烯基、庚烯基、辛烯基、壬烯基、癸烯基、十一碳烯基、十二碳烯基、十三碳烯基、十四碳烯基、十五碳烯基及其异构体。通式(I)中，G和R6合在一起代表的可被1-5个氧原子和/或硫原子取代的C2-15链烯基代表上述链烯基中任何1-5个碳原子被氧原子和/或硫原子取代了的链烯基。通式(I)中，G和R6合在一起代表的C2-15炔基包括乙炔基、丙炔基、丁炔基、戊炔、己炔基、庚炔基、辛炔基、壬炔基、癸炔基、十一碳炔基、十二碳炔基、十三碳炔基、十四碳炔基、十五碳炔基及其异构体。通式(I)中，G和R6合在一起代表的可被1-5个氧原子和/或硫原子取代的C2-15链炔基代表上述链炔基中任何1-5个饱和碳原子被氧原子和/或硫原子取代了的链炔基。通式(I)中，R2、R4、R5或R6代表的C2-6烷氧基烷基包括甲氧基甲基、甲氧基乙基、甲氧基丙基、甲氧基丁基、甲氧基戊基、乙氧基甲基、乙氧基乙基、乙氧基丙基、乙氧基丁基、丙氧基甲基、丙氧基乙基、丙氧基丙基、丁氧基甲基、丁氧基乙基、戊氧基甲基及其异构体。通式(I)中，D或G代表的C1-6亚烷基包括亚甲基、亚乙基、三亚甲基、四亚甲基、五亚甲基、六亚甲基及其异构体。通式(I)中，D代表的C2-6亚链烯基包括亚乙烯基、亚丙烯基、亚丁烯基、亚戊烯基、亚己烯基及其异构体。通式(I)中，D代表的C1-6氧亚烷基包括氧亚甲基、氧亚乙基、氧亚丁基、氧亚戊基、氧亚己基及其异构体。通式(I)中，G代表的可被1-2个氧原子和/或硫原子取代的C1-6亚烷基包括上述C1-6亚烷基中任何碳原子被氧原子和/或硫原子取代了的亚烷基。通式(I)中，G代表的可被1-2个氧原子和/或硫原子取代的C2-6亚链烯基包括上述C2-6亚链烯基中任何饱和碳原子被氧原子和/或硫原子取代了的亚链烯基。通式(I)中，本文档来自技高网...

【技术保护点】
通式（Ⅰ）代表的吲哚衍生物或其无毒盐：＊＊＊ （Ⅰ）式中：Ｒ↑［１］代表羟基、Ｃ１－６烷氧基或式ＮＲ↑［８］Ｒ↑［９］，其中Ｒ↑［８］和Ｒ↑［９］各自独立地代表氢原子、Ｃ１－６烷基或ＳＯ↓［２］Ｒ↑［１３］，其中Ｒ↑［１３］代表 Ｃ１－６烷基、Ｃ３－１５饱和或不饱和碳环或含１－５个氮原子、硫原子和／或氧原子的４－１５元杂环；Ｒ↑［２］代表氢原子、Ｃ１－６烷基、Ｃ１－６烷氧基、Ｃ２－６烷氧基烷基、卤原子、氨基、三卤甲基、氰基、羟基、苄基或４－甲氧基苄基；Ｒ↑［ ３］代表氢原子、Ｃ１－６烷基、Ｃ１－６烷氧基、卤原子、三卤甲基、氰基或羟基；Ｒ↑［４］和Ｒ↑［５］各自独立地代表氢原子、Ｃ１－６烷基、Ｃ１－６烷氧基、Ｃ２－６烷氧基烷基、卤原子、硝基、氨基、三卤甲基、氰基或羟基；Ｄ代表单键、Ｃ１－６ 亚烷基、Ｃ２－６亚链烯基或Ｃ１－６氧亚烷基；在－Ｇ－Ｒ↑［６］中：１）Ｇ代表单键、可被１－２个氧原子和／或硫原子取代的Ｃ１－６亚烷基或可被１－２个氧原子和／或硫原子取代的Ｃ２－６亚链烯基（其中该亚烷基和亚链烯基可被羟基或Ｃ１－４烷氧 基取代）、－Ｃ（Ｏ）ＮＨ－、－ＮＨＣ（Ｏ）－、－ＳＯ↓［２］ＮＨ－、－ＮＨＳＯ↓［２］－或重氮基；Ｒ↑［６］代表Ｃ３－１５饱和或不饱和碳环或含１－５个氮原子、硫原子和／或氧原子的４－１５元杂环；其中该环可被１－５个选自下列的取代基取代： Ｃ１－６烷基、Ｃ１－１０烷氧基、Ｃ２－６烷氧基烷基、卤原子、羟基、三卤甲基、硝基、氨基、苯基、苯氧基、氧代、Ｃ２－６酰基、Ｃ１－６烷磺酰基和氰基；或２）Ｇ和Ｒ↑［６］合在一起代表（ｉ）可被１－５个氧原子和／或硫原子取代的Ｃ１－１５烷 基；（ｉｉ）可被１－５个氧原子和／或硫原子取代的Ｃ２－１５链烯基；或（ｉｉｉ）可被１－５个氧原子和／或硫原子取代的Ｃ２－１５链炔基，其中该烷基、链烯基和链炔基可被１－１２个选自Ｃ１－６烷氧基、卤原子、羟基、氰基、氧代、和ＮＲ↑［ １１］Ｒ↑［１２］这一组中的取代基取代，其中Ｒ↑［１１］和Ｒ↑［１２］各自独立地代表氢原子、Ｃ１－６烷基、Ｃ２－６链烯基、苯基、苯甲酰基、萘基、被Ｃ１－６烷基取代的苯基或被苯基或氰基取代的Ｃ１－６烷基；ｎ代表１－３；ｍ代表１－３； ｉ代表１－４；和＊代表单键或双键。...

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...

【专利技术属性】
技术研发人员：岛巢一彦，小林馨，南部文男，
申请(专利权)人：小野药品工业株式会社，
类型：发明
国别省市：JP[日本]