酰胺衍生物制造技术

本发明专利技术涉及新型的酰胺衍生物，该衍生物的特征是，在Ｎ－（｛［４－（取代噻唑－４－基）苯基］氨基甲酰｝甲基）酰胺衍生物中，酰胺基的Ｎ原子由芳香环基的芳基或杂芳基直接取代。该酰胺衍生物具有良好的抗疱疹病毒活性，作为医药、抗病毒剂是有效的，可用于下述各种疱疹病毒感染症的预防或治疗，尤其是疱疹病毒科的病毒感染引发的各种疾患，具体来说包括水痘带状疱疹病毒感染引发的水痘（水疱）、潜伏水痘带状疱疹病毒的复发感染引发的带状疱疹、ＨＳＶ－１感染引发的口唇疱疹和疱疹脑炎、ＨＳＶ－２感染引发的生殖器疱疹等。（*该技术在2021年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本专利技术涉及医药品、抗病毒剂，尤其涉及对水痘带状疱疹病毒等疱疹病毒引起的疾病的预防和治疗有效的新型酰胺衍生物或其盐。
技术介绍
疱疹病毒科的病毒会对人和动物引起各种各样的感染症。例如，众所周知，水痘带状疱疹病毒(varicella zoster virus；VZV)可能引起水痘、带状疱疹，单纯疱疹病毒-1型和-2型(herpes simplex virus type-1及-2；HSV-1及HSV-2)可能分别引起口唇疱疹、生殖器疱疹等感染症。另外，近年来还搞清楚了巨细胞病毒(cytomegalovirus；CMV)、EB病毒(Epstein-Barr virus；EBV)、人疱疹病毒6、7、8(human herpesvirus 6、7、8)等疱疹病毒是病因的感染症。现在，作为VZV和HSV的抗疱疹病毒剂一般使用阿昔洛韦(ACV)、其前药的伐昔洛韦(VCV)及泛昔洛韦(FCV)等核酸类药剂。这些核酸类药剂是被VZV和HSV编码的病毒胸苷激酶单磷酸化成核苷单磷酸之后，通过细胞的酶变换成三磷酸酯(triphosphate)。最后三磷酸化的核苷类似物被参入疱疹病毒DNA聚合酶的病毒基因组的复制，抑制病毒DNA链的延长反应。这样，现有的抗疱疹病毒剂的作用机理，因为是依靠对脱氧核苷三磷酸的“竞争性抑制”效应，所以为了发挥抗病毒效应，就必需有高浓度的药剂。实际情况是，这些核酸类抗病毒剂的临床给药量是高达1天数百mg到数g的高用量。另外，核酸类的药剂可通过宿主的DNA聚合酶摄入宿主的基因组DNA，所以其诱变性仍令人担心。另一方面，最近报道了几个非核酸类的药剂显示抗疱疹病毒活性。例如，在WO97/24343号公报中，揭示了通过抑制HSV酶复合体解旋酶(helicase)-引发酶(primase)而具有抗HSV-1活性和抗CMV活性的如下式(G)所示的N原子由噻唑基苯基氨基甲酰甲基等取代的酰胺或磺酰胺。但是，对这些化合物的抗VZV活性未予具体揭示。 式中，R为氢、低级烷基、氨基、低级烷基氨基等，R2为氢或低级烷基，Q不存在或为亚甲基、R3为氢或低级烷基等，R4为未取代的或取代的苯基(低级)烷基、1-茚满基、2-茚满基、(低级环烷基)-(低级烷基)、(Het)-(低级烷基)等，R5为苯磺基、1-或2-萘磺基、(Het)-磺基、(未取代或取代苯基)-Y-(CH2)nC(O)、(Het)-(CH2)nC(O)等，Y为O或S，n为0，1，2。详见该公报。在WO00/29399号公报中，揭示了具有抗HSV-1活性和抗CMV活性的如下式(H)中所示的N原子由噻唑基苯基氨基甲酰甲基取代的酰胺或磺酰胺，但是，对这些化合物的抗VZV活性未予具体揭示。 式中，R1为NH2，R2为H，R3为H，R4为CH2Ph、CH2-(4-吡啶基)、CH2-环己基等，R5为CO-(取代苯基)、CO-(未取代或取代的杂环)等。详见该公报。另外，最近曾有过关于各种疱疹病毒蛋白酶的抑制剂(Waxman Lloyd等，2000，Antiviral Chemisty and Chemotherapy(抗病毒化学和化学疗法)，11，1-22)和作为HSV引发酶抑制剂的N-(羰基苯基)苯甲酰胺衍生物(WO00/58270号公报)的报告。但是这些文献和专利公报都没有对具有良好的抗VZV活性的化合物进行揭示。人们迫切期待创制具有充分的抗VZV活性而且安全性高的非核酸类抗疱疹病毒剂。专利技术的揭示本专利技术者们对具有抗水痘带状疱疹病毒(抗VZV)作用的化合物进行锐意研究的结果发现了具有良好的抗VZV活性的新型酰胺衍生物(包含磺酰胺衍生物)，完成了本专利技术。该化合物的结构如以下通式(I)所示，在N原子被噻唑基苯基氨基甲酰甲基取代的酰胺基上，作为基团A有以下特点，即作为芳香环基的芳基或杂芳基不是通过亚烷基而是直接取代的。即，本专利技术涉及如以下通式(I)所示的新型的酰胺衍生物或其盐。 式中符号所表示的意义如下R1、R2可相同或不同，为-H、-低级烷基、-低级烯基、-低级炔基、-环烷基、-环烯基、-NRaRb、-NRc-NRaRb、-NRc-(可用低级烷基取代的含氮饱和杂环)、-NRc-C(＝NH)-NRaRb、-(可用低级烷基取代的含氮饱和杂环)、-低级亚烷基-NRaRb、-低级亚烷基-(可用低级烷基取代的含氮饱和杂环)、-NRaCORb、-NRaCO-ORb、-NRaCO-NRbRc、-NRaCO-低级亚烷基-NRbRc、-NRaCO-低级亚烷基-(可用低级烷基取代的含氮饱和杂环)、-NRaSO2Rb、-NRaSO2-NRbRc、-NRaSO2-低级亚烷基-NRbRc、-NRaSO2-低级亚烷基-(可用低级烷基取代的含氮饱和杂环)、-CONRaRb、-SO2NRaRb、-COORa、-SO2Ra、-CONRa-ORb、-OCORa、-ORa、-卤素、-CORa、-NO2、-CN或一卤代低级烷基；Ra、Rb、Rc可相同或不同，为-H、-低级烷基、-低级烯基、-低级炔基、-环烷基、-环烯基、-芳基、-5～6元单环杂芳基或一低级亚烷基芳基；A-可具有取代基的芳基、-可具有取代基的杂芳基、-可具有取代基的饱和碳环稠合芳基或-可具有取代基的饱和杂环稠合芳基，但是饱和碳环稠合芳基及饱和杂环稠合芳基通过芳香环的C原子与邻接的N原子结合；XCO或SO2；R3-可具有取代基的烷基、-可具有取代基的烯基、-可具有取代基的炔基、-可具有取代基的环烷基、-可具有取代基的环烯基、-可具有取代基的芳基、-可具有取代基的杂环、-NRaRb或与邻接的N-(A)-X-一起形成下式所示的基团； 或 YO、S、键或CH2；R3a-H、-可具有取代基的环烷基、-可具有取代基的环烯基、-可具有取代基的芳基或-可具有取代基的杂环基；以及A’、B可相同或不同，为-可具有取代基的苯环。以下同样。另外，本专利技术还涉及含有如上述通式(I)所示的酰胺衍生物或其盐和制药学上容许的载体的医药组合物及抗疱疹病毒剂，尤其是抗VZV剂。以下对通式(I)所示的化合物作进一步说明。本说明书中的“低级”这一词表示碳原子数1～6个的直链或支链的烃链。作为“低级烷基”最好是碳原子数1～4个的烷基，尤其是甲基、乙基、n-丙基、异丙基、n-丁基、异丁基及叔丁基。作为“低级烯基”最好是碳原子数2～5个的烯基，尤其是乙烯基、2-丙烯基、1-丙烯基、异丙烯基、1-丁烯基、2-丁烯基、3-丁烯基。作为“低级炔基”最好是碳原子数2～5个的炔基，尤其是乙炔基、1-丙炔基、2-丙炔基、1-丁炔基、2-丁炔基、3-丁炔基以及1-甲基-2-丙炔基。还有，作为“低级亚烷基”最好是碳原子数1～3个的亚烷基，尤其是亚甲基、亚乙基、三亚甲基以及二甲基亚甲基。作为“烷基”，最好是碳原子数1～10个的直链或支链的烷基，尤其是甲基、乙基、n-丙基、异丙基、n-丁基、异丁基、叔丁基、1，1-二甲基丙基、2，2-二甲基丙基、2，2-二乙基丙基、n-辛基以及n-癸基。作为“烯基”和“炔基”最好是碳原子数2～10个的直链或支链的基团。“芳基”表示芳香族烃环基，最好是碳原子数6～14个的芳基，尤其是苯基和萘基。作为“环烷基”可以是有交联的碳原子数在3～10个的环烷基，尤其是环丙基、环戊基、本文档来自技高网...

【技术保护点】
酰胺衍生物或其盐，其特征在于，用以下通式（Ⅰ）表示，＊＊＊ （Ⅰ）式中的符号表示以下的意义：Ｒ↑［１］、Ｒ↑［２］：可相同或不同，为－Ｈ、－低级烷基、－低级烯基、－低级炔基、－环烷基、－环烯基、－ＮＲａＲｂ、－ＮＲｃ－ＮＲａＲｂ 、－ＮＲｃ－（可用低级烷基取代的含氮饱和杂环）、－ＮＲｃ－Ｃ（＝ＮＨ）－ＮＲａＲｂ、－（可用低级烷基取代的含氮饱和杂环）、－低级亚烷基－ＮＲａＲｂ、－低级亚烷基－（可用低级烷基取代的含氮饱和杂环）、－ＮＲａＣＯＲｂ、－ＮＲａＣＯ－ＯＲｂ、－ＮＲａＣＯ－ＮＲｂＲｃ、－ＮＲａＣＯ－低级亚烷基－ＮＲｂＲｃ、－ＮＲａＣＯ－低级亚烷基－（可用低级烷基取代的含氮饱和杂环）、－ＮＲａＳＯ↓［２］Ｒｂ、－ＮＲａＳＯ↓［２］－ＮＲｂＲｃ、－ＮＲａＳＯ↓［２］－低级亚烷基－ＮＲｂＲｃ、－ＮＲａＳＯ↓［２］－低级亚烷基－（可用低级烷基取代的含氮饱和杂环）、－ＣＯＮＲａＲｂ、－ＳＯ↓［２］ＮＲａＲｂ、－ＣＯＯＲａ、－ＳＯ↓［２］Ｒａ、－ＣＯＮＲａ－ＯＲｂ、－ＯＣＯＲａ、－ＯＲａ、－卤素、－ＣＯＲａ、－ＮＯ↓［２］、－ＣＮ或一卤代低级烷基；Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ：可相同或不同，为－Ｈ、－低级烷基、－低级烯基、－低级炔基、－环烷基、－环烯基、－芳基、－５～６元单环杂芳基或一低级亚烷基芳基；Ａ：－可具有取代基的芳基、－可具有取代基的杂芳基、－可具有取代基的饱和碳环稠合芳基或 －可具有取代基的饱和杂环稠合芳基，但是饱和碳环稠合芳基及饱和杂环稠合芳基通过芳香环的Ｃ原子与邻接的Ｎ原子结合；Ｘ：ＣＯ或ＳＯ↓［２］；Ｒ↑［３］：－可具有取代基的烷基、－可具有取代基的烯基、－可具有取代基的炔基、－可具有取代基的环烷 基、－可具有取代基的环烯基、－可具有取代基的芳基、－可具有取代基的杂环、－ＮＲａＲｂ或与邻接的－Ｎ（－Ａ）－Ｘ－一起形成下式所示的基团：＊＊＊Ｙ：Ｏ、Ｓ、键或ＣＨ↓［２］；Ｒ↑［３ａ］：－Ｈ、－可具有取代基的环烷基、－可具有取代 基的环烯基、－可具有取代基的芳基或－可具有取代基的杂环；以及Ａ’、Ｂ：可相同或不同，为－可具有取代基的苯环。...

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...

【专利技术属性】
技术研发人员：绀谷徹，宫田淳司，滨口涉，宫嵜洋二，铃木弘，中居英一，阴山俊治，
申请(专利权)人：山之内制药株式会社，株式会社创药技术研究所，
类型：发明
国别省市：JP[日本]