用于胰岛再生的含胃泌素/CCK受体配基及EGF受体配基的组合物制造技术

本发明专利技术提供了用于在糖尿病患者体内获得胰岛细胞再生的组合物和方法。该方法包括用含有胃泌素／缩胆囊素受体配基和ＥＧＦ受体配基的组合物进行短期治疗。用这样一种组合物进行短期治疗的结果是，胰岛素释放量上升、空腹血糖水平下降以及葡萄糖耐受提高的持续时间延长，以及效力延长，其中的时间是从治疗停止的时候开始考虑的。（*该技术在2022年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】

本专利技术的实施例涉及用胃泌素/缩胆囊素(CCK)受体配基及表皮生长因子(EGF)受体配基短疗程系统性治疗糖尿病患者的组合物和方法，当给病人给药时，这种疗法引起了胰岛再生，并且在治疗停止后，糖尿病症状缓解的时间延长了。
技术介绍
在美国人口中，约有800,000人患有胰岛素缺乏性糖尿病(也称为幼儿型或I型糖尿病)，并且每年约有30,000个新发病例。此外，相当多的患者为II型糖尿病(也称为成年期发病型或胰岛素耐受型糖尿病)，而且患者人数还在不断增加，在这个人群中，在流行比例的水平上，该疾病引起了胰腺衰竭和胰岛素缺乏。I型糖尿病通常是通过根据血糖水平注射胰岛素而加以治疗的，血糖水平是通过患者自我监控葡萄糖水平而测定的。数量正在增长的糖尿病患者人群正在使用多种不同类型的胰岛素，例如慢作用胰岛素和快作用胰岛素，以及适合于通过注射给予胰岛素的系统和装置，例如给药笔。作为糖尿病特征的不正常的高血糖浓度(高血糖症)，如果不加以治疗的话，会产生很多不同的病理状况，例如无法愈合的外周血管溃疡、导致失明的视网膜损伤以及肾衰竭。患者在其一生之中，需要根据每天频繁进行的葡萄糖自我监控而给予多种日常剂量的胰岛素，而这给患者和医疗系统带来了经济负担和不便。此外，糖尿病更大的病理后果与不够严格的血糖水平控制有关，这种控制是通过葡萄糖水平监控和给予胰岛素以及通过限制饮食而完成的，因此，只有那些顺从的病人才能避免负面的后果。除了葡萄糖监控和给予胰岛素以外，已经找到了糖尿病的其他疗法，例如，糖尿病患者接受胰岛材料移植。这些可能的疗法提供了一个潜在的优势，即正常的生理反应，也就是说，响应于血糖浓度提高的胰岛素迅速释放。异源或异种移植胰岛材料的移植，例如已被体外诱导分化的经包被的猪胰岛或胰岛导管细胞，还停留在实验阶段。人源胰岛材料的移植，由于可用材料的严重不足以及免疫排斥，仍然受到很大限制。由于移植体的免疫排斥或可能的动物病毒的传播，异源或异种移植胰岛组织的移植仍然是很受限制的。表达TGFα和胃泌素重组基因的转基因小鼠的胰岛质量增加，而在只表达其中一种物质的小鼠中，这种现象没有发生(美国专利5,885,956，1999年3月23日授权，以及美国专利6,288,301，2001年9月11日授权)。用于控制血糖和补救胰岛素缺乏的治疗用组合物和方法，特别是那些可以引起响应于血糖浓度提高的胰岛素迅速释放，并且能够在较长的时间内起作用的组合物和方法，仍然在医学上具有重要的优先地位。专利技术概述本专利技术部分地基于下列发现按照给药剂量的短期日程表，给予糖尿病患者胃泌素受体配基和EGF受体配基，结果在患者体内引发了胰岛再生，并且产生了一种反应，即令人吃惊的长期的糖尿病症状缓解。症状缓解期的特征是，血糖水平降低并且血液中的胰岛素水平上升。目前，还没有用于糖尿病患者体内胰岛再生的商品化的药物。本专利技术一方面提供了一种药用组合物，包括第一种剂量的胃泌素/缩胆囊素(CCK)受体配基，以及第二种剂量的表皮生长因子(EGF)受体配基。在组合物中，第一种剂量和第二种剂量的比例对于在需要胰岛再生的患者体内诱导胰岛再生来说是有效的。例如，胃泌素/CCK受体配基可以是合成的胃泌素衍生物。EGF受体配基可以是经重组修饰的EGF。例如，在一个实施例中，胃泌素/CCK受体配基是合成的胃泌素衍生物，其15号位点上的亮氨酸被替换；EGF受体配基是经重组修饰的EGF，其C端的两个氨基酸被删除，并且其51号位点上的中性氨基酸被替换。需要胰岛再生的患者可以是患有糖尿病的病人。举例来说，糖尿病可以是胰岛素依赖型糖尿病，例如成年期发病的糖尿病。一般来说，组合物中的第一种剂量在重量上可以至少约等于第二种剂量。例如，第一种剂量在重量上可以比第二种剂量大约2倍到约100倍。在一个实施例中，第一种剂量在重量上比第二种剂量大约2倍到约10倍。或者，第一种剂量在重量上比第二种剂量大约10倍到约100倍。具体地说，第一种剂量可以是每天每千克患者体重约0.1微克到约1.0微克。或者，第一种剂量可以是每天每千克患者体重约1.0微克到约10微克；第一种剂量可以是每天每千克患者体重约10微克到约100微克；或者第一种剂量可以是每天每千克患者体重约100微克到约3.0毫克。在一些实施例中，每天(或24小时期间)的剂量被划分为每一天中的多次给药。一般来说，患者是哺乳动物。例如，该哺乳动物是啮齿类动物或灵长类动物，例如，该患者是人类。在一个实施方案中，本专利技术提供了一种药用组合物，包括合成的胃泌素衍生物和经重组修饰的EGF。胃泌素衍生物和经重组修饰的EGF的比例为约60∶1。另一个实施例是一种药用组合物，具有合成的胃泌素衍生物，其15号位点上的亮氨酸被替换，以及经重组修饰的EGF，其C端的两个氨基酸被删除，并且其51号位点上的中性氨基酸被替换，其中，胃泌素衍生物和经修饰的EGF的比例为约60∶1。另一个实施例可以是一种用于胰岛再生治疗(I.N.T.TM)的药用组合物，具有有效剂量的至少约1μg/kg体重的经重组修饰的EGF，以及至少约30μg/kg体重的合成的胃泌素衍生物。另一个实施例是一种用于I.N.T.TM的药用组合物，具有有效剂量的至少约1μg/kg体重的经重组修饰的EGF，其C端的两个氨基酸被删除，并且其51号位点上的中性氨基酸被替换，以及至少约30μg/kg体重的合成的胃泌素衍生物，其15号位点上的亮氨酸被替换。另一方面，本专利技术的一个实施例提供了一种治疗糖尿病患者的方法，包括在一段治疗期内，给予一种组合物，该组合物具有第一种有效剂量的胃泌素/CCK受体配基和第二种有效剂量的EGF受体配基，第一种和第二种有效剂量适合于在需要胰岛再生的患者体内诱导出胰岛再生，并引起了一段时间的症状缓解，症状缓解的这段时间至少比治疗的持续时间长约4倍。在症状缓解期内，该组合物可能对增加血液中的胰岛素浓度和降低血糖浓度来说是有效的。例如，如果患者是人类，治疗的持续时间小于人类平均寿命(约70-75年)的约0.1％，也就是说，治疗的持续时间小于约一个月。或者，治疗的持续时间小于人类平均寿命的约0.2％；或者，治疗的持续时间小于人类平均寿命的约0.3％。此外，症状缓解的时间至少约为人类平均寿命的0.5％；症状缓解的时间至少约为人类平均寿命的1％；或者，症状缓解的时间至少约为人类平均寿命的2％。不同实施例中的方法包括，在约相当于症状缓解期末尾的时候，重复给予该组合物。本专利技术的另一个实施例提供了一种治疗胰岛素依赖型糖尿病患者的方法，包括在一段治疗期内，给予一定剂量的合成的胃泌素衍生物和经重组修饰的EGF中的每一种，该治疗期的持续时间短于患者物种平均寿命的约1％，该治疗使得胰岛素产量增加并且血糖水平降低；在约相当于症状缓解期末尾的时候，重复给予该组合物，从而治疗胰岛素不足型糖尿病患者。本专利技术的另一方面提供了一种治疗胰岛素不足型糖尿病患者的方法，包括在一段治疗期内，给予一定剂量的合成的胃泌素衍生物和经重组修饰的EGF中的每一种，其中，胃泌素衍生物的15号位点上的亮氨酸被替换，经重组修饰的EGF C端的两个氨基酸被删除，并且其51号位点上的中性氨基酸被替换，该治疗期的持续时间短于患者物种平均寿命的约1％，该治疗导致了糖尿病症状的缓解，其中患本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种药用组合物，含有第一种剂量的胃泌素／缩胆囊素（ＣＣＫ）受体配基和第二种剂量的表皮生长因子（ＥＧＦ）受体配基，其中，组合物中第一种剂量和第二种剂量的比例对于在需要胰岛再生的患者体内诱导胰岛再生来说是有效的。

【技术特征摘要】
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【专利技术属性】
技术研发人员：斯蒂芬J布兰德，
申请(专利权)人：瓦拉塔药品有限公司，
类型：发明
国别省市：US[美国]