1,5-苯并二氮杂类衍生物制造技术

＊＊＊ （１） 本发明专利技术涉及式（１）所示的１，５－苯并二氮杂＊类衍生物或其盐：其中Ｒ↑［１］代表低级烷基，Ｒ↑［２］和Ｒ↑［３］可以相同或不同并代表氢原子或低级烷基，Ｒ↑［４］代表环己基或苯基，和ｎ代表１至３的整数；也涉及含有它们的药物。这些化合物适合用作胃泌素受体和／或ＣＣＫ－Ｂ受体参与其中的疾病的治疗剂或预防剂。（*该技术在2019年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】
1，5-苯并二氮杂类衍生物
本专利技术涉及在医疗领域中十分重要的苯并二氮杂类衍生物。具体来说，本专利技术涉及新的1，5-苯并二氮杂类衍生物，其可对抗胃泌素受体和/或CCK-B(缩胆囊素-B)受体，并且涉及用于预防和/或治疗其中上述受体参与的疾病的药物。
技术介绍
缩胆囊素(CCK)是在十二指肠和空肠粘膜产生和释放的肠激素，同时已知其具有如刺激胰液分泌、促进胆囊收缩和刺激胰岛素分泌的作用。此外，已公知CCK也以高浓度存在于大脑皮质、下丘脑和海马体中，并且还具有摄食抑制效应、记忆增强效应、焦虑作用等。另一方面，胃泌素是由分布在胃窦中的G细胞产生和释放的肠激素，并且已知它具有例如刺激酸分泌、促进胃窦收缩和刺激胆囊收缩的作用。这些CCK和胃泌素具有五个相同的C-末端氨基酸，并且都通过受体表现其作用。CCK受体分为外周CCK-As和中枢CCK-Bs，外周CCK-As分布在胰腺、胆囊、肠道等中，中枢CCK-Bs分布在脑中。胃泌素受体和CCK-Bs在受体结合实验中显示出类似的特性并具有高度同源性，因而可以将它们称作“CCK-Bs/胃泌素受体”。此类受体，如胃泌素受体或CCK-B受体的拮抗剂化合物可以用来治疗和/或预防胃溃疡、十二指肠溃疡、胃炎、回流性食管炎、胰腺炎、佐林格-埃利森(Zollinger-Ellison)综合征、窦性G细胞增生、基底粘膜增生、胆囊炎、胆石绞痛、蠕动疾病、过敏性肠综合征、某些类型的肿瘤、进食疾病(eating disorder)、住院病(hospitalitis)、恐慌症(panicdisorder)、抑郁症、精神分裂症、帕金森氏综合征、迟发性运动障碍、图雷特氏综合征、药物依赖和脱瘾。它们也被认为具有如镇静止痛诱导作用和增强阿片类药物诱导的镇静止痛的作用[《日本药理学协会通-->报》(Bulletin of japanese Pharmacological Society)，106，171-180(1995)；《未来药物学》(Drugs of the Future)，18，919-931(1993)；《美国生理学杂志》(American Journal ofPhysiology)，269，G628-G646(1995)；《美国生理学杂志》，259，G184-G190(1990)；《欧洲药理学杂志》，261，257-263(1994)；《药理学趋势》(Trends in Pharmaeological Science)，15，65-66(1994)]。作为胃泌素受体拮抗剂，丙谷胺已被公认为一种胃溃疡和胃炎治疗药。然而，丙谷胺对胃泌素受体或CCK-B受体的亲和力低，并因此其治疗作用弱。此外，有报导称某些苯并二氮杂类衍生物如L-365718(Divazepide，JP 61-63666 A)和L-365260(JP 63-238069 A)表现出CCK-A受体拮抗作用和CCK-B受体拮抗作用。另外，具有强CCK-B拮抗作用的化合物被公开能够抑制五肽胃泌素刺激的酸分泌(WO 94/438，WO 95/18110)。然而，这些化合物在对生物体给药时不是完全令人满意。因此，迄今仍然未提供适合临床应用的胃泌素受体或CCK-B受体拮抗剂。能够和胃泌素受体或CCK-B受体强有力结合的化合物可以在消化道和中枢神经系统中有效预防和/或治疗其中各受体分别参与的疾病。因此极其需要此类化合物。专利技术公开在这种现状中，本专利技术人为解决上述问题进行了大量研究。其结果是，发现具有特定结构的1，5-苯并二氮杂类衍生物具有强的胃泌素受体和/或CCK-B受体拮抗作用并且获得良好的酸分泌抑制作用，由此适合用作预防和/或治疗所述受体参与其中的疾病的药物，而且业已提交了专利申请(PCT/JP97/04534)。本专利技术完成了进一步的研究。结果发现各种含有支链脂肪酸基的1，5-苯并二氮杂类衍生物在大鼠中还能够更好地抑制五肽胃泌素刺激的酸分泌，以及在具有海登海因氏小胃(Heidenhain pouch)的长耳短腿小猎犬中抑制五肽胃泌素刺激的酸分泌，由此完成本专利技术。-->所以，本专利技术提供下式(1)代表的1，5-苯并二氮杂类衍生物：其中R1代表低级烷基，R2和R3可以相同或不同并代表氢原子或低级烷基，R4代表环己基或苯基，和n代表1至3的整数；或其盐。本专利技术还提供一种含有1，5-苯并二氮杂类衍生物(1)或其盐作为有效成分的药物。本专利技术也提供一种药物组合物，其中含有1，5-苯并二氮杂类衍生物(1)或其盐以及可药用载体。本专利技术还提供作为药物的1，5-苯并二氮杂类衍生物(1)或其盐。本专利技术进一步提供一种治疗胃泌素受体和/或CCK-B受体参与其中的疾病的方法，它包括给药1，5-苯并二氮杂类衍生物(1)或其盐。实施专利技术的最佳方式此处所用术语“低级”是指具有1-8个碳数的直链或支链碳链。所以，式(1)中R1、R2和R3表示的低级烷基实例可以包括甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、1-甲基丁基、2-甲基丁基、异戊基、叔戊基、1，2-二甲基丙基、新戊基、1-乙基丙基、己基、1-甲基戊基、2-甲基戊基、3-甲基戊基、异己基、1-乙基丁基、2-乙基丁基、1，1-二甲基丁基、1，2-二甲基丁基、1，3-二甲基丁基、2，2-二甲基丁基、2，3-二甲基丁基、3，3-二甲基丁基、1-甲基-1-乙基丙基、1-乙基-2-甲基丙基、1，1，2-三甲基丙基、1，2，2-三甲基丙基、庚基、1-甲基己基、2-甲基己基、3-甲基己基、4-甲基-->己基、5-甲基己基、1-乙基戊基、2-乙基戊基、3-乙基戊基、1-丙基丁基、1-甲基庚基、2-甲基庚基、3-甲基庚基、4-甲基庚基、5-甲基庚基、6-甲基庚基、1-乙基己基、2-乙基己基、3-乙基己基、4-乙基己基、1-丙基戊基、2-丙基戊基、3，3，4-三甲基戊基、3，4，4-三甲基戊基、1，1，2，2-四甲基丁基、2，2，3，3-四甲基丁基、和1，1，3，3-四甲基丁基。其中，优选碳数为1至4的烷基，特别优选甲基。特别优选其中R1和R2是甲基、n是1和R3是氢原子的式(1)化合物，也就是下式(1a)的化合物：其中R4具有上述相同的含义。本专利技术化合物(1)的盐的实例是：与无机酸形成的酸加成盐，例如盐酸盐、硫酸盐、硝酸盐和氢碘酸盐；与有机酸形成的酸加成盐，例如甲磺酸盐和乙磺酸盐；无机盐，例如钠盐、钾盐、钙盐和镁盐；和有机盐，例如铵盐、吡啶盐、三乙胺盐、乙醇胺盐、反式-4-氨基环己醇盐和N，N’-二苄基乙二胺盐。其中，特别优选钠盐、反式-4-氨基环己醇盐和N，N-二苄基乙二胺盐。在本专利技术中，包括本专利技术的化合物(1)和化合物(1)的各种溶剂化物，如其水合物，以及多晶型物。此外，还包括本专利技术化合物(1)的所有外消旋改性体、各种非对映异构体、非对映异构体混合物和光学活性物质。其中，特别优选光学活性物质。本专利技术的化合物(1)可以鉴于其基本骨架和基团的特征、通过应用不同的合成方法而制备。一些代表性制备方法将在下文描述。制备方法A：-->-->其中Boc代表叔丁氧羰基，和R1、R2、R3、R4和n具有上述相同的含义。具体而言，二碳酸二叔丁酯与2-氨基-3-苄氧羰基氨基丙酸反应得本文档来自技高网...

【技术保护点】
式（１）所示的１，５－苯并二氮杂＊类衍生物或其盐：＊＊＊ （１）其中Ｒ↑［１］代表低级烷基，Ｒ↑［２］和Ｒ↑［３］可以相同或不同并代表氢原子或低级烷基，Ｒ↑［４］代表环己基或苯基，以及ｎ代表１至３的整数。

【技术特征摘要】
JP 1998-6-5 172127/981.式(1)所示的1，5-苯并二氮杂类衍生物或其盐：其中R1代表低级烷基，R2和R3可以相同或不同并代表氢原子或低级烷基，R4代表环己基或苯基，以及n代表1至3的整数。2.权利要求1中所述的1，5-苯并二氮杂衍生物或其盐，其中R1和R2是甲基，R3是氢原子，和n是1。3.含有权利要求1或2中所述的1，5-苯并二氮杂衍生物或其盐作为有效成分的药物。4.一种胃泌素受体和/或CCK-B受体拮抗剂，含有权利要求1或2中所述的1，5-苯并二氮杂衍生物或其盐作为有效成份。5.根据权利要求3的药物，它是一种酸分泌抑制剂。6.根据权利要求3的药物，它是适用于进食疾病、住院病、恐慌症、抑郁症、精神分裂症、帕金森氏综合征、迟发性运动障碍、图雷特氏综合症、药物依赖、胃溃疡、十二指肠溃疡、胃炎、回流性...

【专利技术属性】
技术研发人员：篠崎胜雄，米田智幸，村田正和，三浦直良，前田清人，
申请(专利权)人：泽里新药工业株式会社，
类型：发明
国别省市：JP[日本]