新型VLA-4抑制剂:oMePUPA-V制造技术

本发明专利技术公开了一种细胞粘着抑制剂ｏＭｅＰＵＰＡ－Ｖ，（Ｒ）－Ｎ－［［４－［［（２－甲基苯基氨基）羰基］氨基］苯基］乙酰基］－Ｌ－脯氨酰基－３－甲基）－β－丙氨酸，药物组合物，和治疗细胞粘着介导的病状的方法。（*该技术在2019年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】新型VLA-4抑制剂：oMePUPA-V本专利技术涉及用于抑制、变更或预防细胞粘着和细胞粘着介导致病状的新化合物。本专利技术还涉及含有这些化合物的药物制剂，以及使用它们抑制和预防细胞粘着和细胞粘着介导致病的方法。可以将本专利技术的这些化合物和药物组合物用作治疗和预防药物。它们特别适宜治疗许多炎性和自身免疫性疾病。细胞粘着为细胞彼此结合、向特定靶子移动或定位在胞外基质中的过程。细胞粘着本身构成许多生物现象的基本机制之一。例如，细胞粘着引起造血细胞粘附到内皮细胞上，接着这些造血细胞移到血管外并移到损伤部位。细胞粘着本身在如哺乳动物的炎症和免疫反应的许多病状中起作用。对细胞粘着的分子基础研究显示，不同细胞表面的大分子-共同称之为粘着分子或受体-介导细胞-细胞和细胞-基质相互作用。例如，所谓“整联蛋白”的超家族蛋白质是造血细胞和其微环境之间粘附相互作用的关键介导体(M.E.Hemler，″整联蛋白家族中的VLA蛋白质：结构、功能和其对白细胞的作用″Ann.Rev.Immunol.，8，第365页(1990))。整联蛋白为非共价杂二聚体络合物，由两个所谓的α和β亚单元组成。有至少17个不同的α亚单元(α1-α10、α-L、α-M、α-D、α-X、α-IIB、α-V和α-E)和至少9个不同的β(β1-β9)亚单元，到目前为止它们都已被识别。基于其α和β亚单元组分的类型，可以将每个整联蛋白归类到亚家族中。整联蛋白α4β1，最近也称之为抗原-4(“VLA-4”)或CD49d/CD29，为参与广泛的细胞-细胞和细胞-基质粘附相互作用的白细胞细胞表面受体(M.E.Hemler，Ann.Rev.Immunol.，8，第365页(1990))。它被充当白细胞诱导的内皮细胞表面蛋白质的受体，血管细胞粘着分子-1(“VCAM-1”)，以及胞外基质蛋白质纤连蛋白(“FN”)的受体(Ruegg等人，J.Cell Biol.，177，第179页(1991))；Wayner等人，J.Cell Biol.，105，第1873页(1987)；Kramer等人，J.Biol.Chem.，264，第4684页-->(1989)；Gehlsen等人，Science，24，第1228页(1988))。抗-VLA-4单克隆抗体(″mAb′s″)已显示出在体外和体内都抑制VLA-4-依赖性粘着相互作用(Ferguson等人，Proc.Natl.Acad.Sci.，88，第8072页(1991)；Ferguson等人，J.Immunol.150，第1172页(1993)).体内试验的结果暗示，抑制VLA-4-依赖性细胞粘着可以预防、抑制或改变几种炎性和自体免疫病状。(R.L.Lobb等人，″The Pathophysiologic Role of α4整联蛋白在体内的病理生理作用，94，第1722-28页(1994))。为了鉴定结合VLA-4所必需的最小活性氨基酸序列，Komoriya等人合成了许多以特种纤连蛋白的CS-1区域(VLA-4结合域)的氨基酸序列为基础的重叠肽。(″在纤连蛋白的选择性剪接型III连接片段域中主细胞型特异性粘着位点的最小必需序列(CS1)为亮氨酸-天冬氨酸-缬氨酸″J.Biol.Chem.，266(23).第15075-79页(1991))。它们鉴定了一8-氨基酸肽，Glu-Ile-Leu-Asp-Val-Pro-Ser-Thr，以及两个较小的重叠五肽，Glu-Ile-Leu-Asp-Val和Leu-Asp-Val-Pro-Ser，它们具有抗FN-依赖性细胞粘着的抑制活性。这些结果暗示，三肽Leu-Asp-Val是细胞粘着活性的最小序列。后来证实，Leu-Asp-Val仅结合表达VLA-4活性形式的淋巴细胞，因此使人们不相信能在体内能利用这种肽(E.A.Wayner等人，“在纤连蛋白的V区域中LDV序列的造血细胞的激活依赖性识别”，J.Cell.Biol.，116(2)，第489-497页(1992))。但是，含有LDV序列的某些较大肽后来显示出在体内有活性(T.A.Ferguson等人，“两个整联蛋白结合肽使体内的T-细胞介导免疫反应无效”，Proc.Natl.Acad.Sci.USA，88，第8072-76页(1991)；和S.M.Wahl等人，″合成纤连蛋白肽通过中断白细胞粘着和募集来抑制大鼠关节炎″，J.Clin.Invest.，94，第655-62页(1994))。还描述了能够抑制VLA-4和VLA-5粘着到FN上的环五肽。(参见例如，D.M.Nowlin等人″新型环五肽抑制a4β1和α5β1整联蛋白介导的细胞粘着″，J.Biol.Chem.，268(27)，第20352-59页(1993)；以及PCT申请PCT/US91/04862)。该五肽以来自已知为几种胞外基质蛋白质的识别位点中的常规主题的FN的三肽序列Arg-GIy-Asp为基础。例如在悬而待决的美国专利申请08/376372(本文特别引入作为参考)中已报道了VLA-4抑制剂的其它例子。USSN 376372描述了具有细胞粘着-->抑制活性的含β-氨基酸的线性肽基化合物。国际专利申请94/15958和WO92/00995(特别引入作为参考)描述了具有细胞粘着调节活性的环状肽和肽模拟化合物。国际专利申请WO93/08823和WO92/08464(本文特别引入作为参考)含有胍基、脲基和硫脲基的细胞粘着调节化合物。美国专利US5260277描述了胍基细胞粘着调节化合物，将其特别引入本文。尽管有这些优点，但是还需要具有提高的药动学和药效性如口服生物可利用率和有效作用时间的低分子量VLA-4依赖性细胞粘着特异性抑制剂。这些化合物将提供对治疗、改变、预防或抑制通过细胞粘着和VLA-4结合所介导的各种病状有用的药物。本专利技术的化合物为VLA-4整联蛋白抑制剂，因此阻断VLA-4结合到其各种配体上，如VCAM-1和纤连蛋白区域。因此这些化合物在抑制包括细胞激活、移动、繁殖和分化的细胞粘着过程中是有用的。这些化合物对抑制、预防和减少VLA-4介导的细胞粘着和与该粘着有关的病状如炎症和免疫反应，包括例如多发性硬化、哮喘、过敏性鼻炎、过敏性结膜炎、炎性肺病、类风湿性关节炎、脓毒性关节炎、I型糖尿病、器官移植、再狭窄、自体骨髓移植、病毒感染的炎性后遗症、心肌炎、包括溃疡性结膜炎和克罗恩氏病的炎性肠病、某些类型的毒性和免疫基肾炎、接触性皮肤过敏症、牛皮癣、瘤转移、多发性骨髓瘤和动脉粥样硬化是有用的。本专利技术的化合物可以单独使用也可以与抑制、变更、预防或减少细胞粘着的其它治疗或预防性试剂混合使用。本专利技术还提供了含这些VLA-4-介导的细胞粘着抑制剂的药物制剂和使用本专利技术的化合物和组合物抑制细胞粘着的方法。附图简述图1报道了绵羊用oMePUPA-V处理后的呼吸道反应性。绵羊，天然对猪蛔虫过敏，在以指定剂量给药oMePUPA-V气溶胶或等量载体之后2小时用猪蛔虫过敏原气溶胶攻击。在指定时间测定肺力学并被报道为基于研究前基线值(左方格)的特异性呼吸道阻力的变化。在开始研究之前和过敏原攻击24小时之后(右方格)测定吸入的氨甲酰胆碱的呼吸道阻力。以攻击前和攻击后的PC400(阻力本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种细胞粘着抑制化合物＊＊＊ｏＭｅＰＵＰＡ－Ｖ及其药物上可接受的衍生物、前药、盐或异构体。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】US 1998-5-28 60/087,0641.一种细胞粘着抑制化合物oMePUPA-V及其药物上可接受的衍生物、前药、盐或异构体。2.药物组合物，其含有权利要求1的化合物和药物上可接受的载体。3.如权利要求2的药物组合物，还含有选自皮质类固醇、支气管扩张药、平喘药、消炎药、抗风湿剂、免疫抑制剂、抗代谢物、免疫调制剂、治牛皮癣药和治疗糖尿病药的第二种试剂。4.药物组合物，其含有权利要求1的抑制化合物和和一种或多种细胞粘着抑制剂化合物。5.权利要求4的组合物，其中所述一种或多种细胞粘着抑制剂化合物为VLA-4抑制剂。6.预防、抑制或减少哺乳动物中细胞粘着的方法，包括向所述哺乳动物给予有效量的权利要...

【专利技术属性】
技术研发人员：WC李，A吉尔，
申请(专利权)人：拜奥根有限公司，
类型：发明
国别省市：US[美国]