吡唑烷酮类肠促胰酶肽和胃泌素拮抗剂的制备方法技术

已发现，新的取代的吡唑烷酮在脑和／或外周部位如胰脏、胃和回肠可与肠促胰酶肽（ＣＣＫ）受体和胃泌素受体进行显著的结合。所述吡唑烷酮类化合物是ＣＣＫ和胃泌素受体拮抗剂，可用于治疗胃肠失调、中枢神经系统失调和调节温血脊椎动物的食欲调节系统。也公开了供这些适应征用的药物制剂。（*该技术在2011年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及具有生物活性的吡唑烷酮类化合物。更具体地讲，本专利技术涉及一些能与肠促胰酶肽(CCK)受体(如脑和胰脏中的CCK受体)以及胃泌素受体(如胃中的胃泌素受体)结合的取代的吡唑烷酮类化合物。本专利技术化合物是CCK和胃泌素的拮抗剂，可用于治疗和预防温血脊椎动物、特别是人类的与CCK和胃泌素有关的胃肠系统失调、中枢神经系统失调和食欲调节系统失调。肠促胰酶肽(CCK)是一种在胃肠组织和中枢神经系统组织中发现的神经肽。据信，CCK在食欲调节方面具有重要的作用。CCK的作用包括，刺激结肠运动、刺激胆囊收缩、刺激胰脏酶的分泌以及抑制胃排空。据报道，在一些中脑神经元中CCK与多巴胺共存，因此，CCK也可能在脑内多巴胺能系统的活动中发挥作用。胃泌素是一种主要在胃肠道中发现的神经肽。它是胃酸分泌的主要天然刺激剂之一。它对各种胃肠组织还具有生长刺激作用。CCK和胃泌素拮抗剂可用于治疗和预防温血脊椎动物的与CCK和胃泌素有关的胃肠系统失调和中枢神经系统失调，并可用来调节温血脊椎动物的食欲调节系统。据认为，CCK/胃泌素受体家族包括下述三种受体亚型，其中括弧内给出的是各原型受体的定位CCK-A(胰脏)、CCK-B(脑)和胃泌素(胃底)。文献中已报道了几种类型的CCK受体拮抗剂，一类是环核苷酸衍生物如二丁酰基环GMP。先有技术所承认的另一类CCK拮抗剂是CCK的C-端片段及其类似物。还有一类CCK受体拮抗剂是氨基酸衍生物，包括戊酰胺酸衍生物proglumide和N-酰基色氨酸如对氯苯甲酰基-L-色氨酸。最近，在已公开的欧洲专利申请0166355中把一些取代的氨基苯基化合物描述为CCK拮抗剂。由于能结合CCK的化合物具有广泛的潜在临床应用，所以人们一直在进行广泛的研究，以寻找具有CCK受体结合性质的其它化合物。本专利技术涉及下述式Ⅰ或Ⅱ所示的新的吡唑烷酮类化合物，已发现它们具有CCK和胃泌素拮抗剂活性。这些化合物可用来治疗和预防温血脊椎动物、特别是人类的与CCK有关的胃肠系统失调和中枢神经系统失调，并可用来调节其食欲调节系统。作为胃泌素拮抗剂，它们特别可用来治疗和预防胃肠溃疡和起因于胃肠的肿瘤。本专利技术涉及式Ⅰ或Ⅱ化合物及其可药用盐， 式中R和R1独立地为氢、C1-C6烷基、苯基、苄基、萘基、吡啶基或带有1、2或3个取代基的取代的苯基，所述取代基选自C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷硫基、卤素、三氟甲基、苯基、苯氧基、苯基(C1-C4烷基)、苯基(C1-C4)烷氧基)、苯基乙酰基、C1-C6链烷酰基、氰基、氨甲酰基、硝基、C1-C6烷氧羰基、亚甲二氧基、C3-C6亚烷基、氨基、-NH(C1-C4烷基或苄基)和N(C1-C4烷基)2;R2为氢、C1-C6烷基、羧甲基、C1-C4烷氧羰基甲基或下式基团， 式中t为1或0;A为-CH2-、-O-、-NH-或-N(C1-C6烷基)-;Y为苯基或上述定义的取代苯基;R4为C1-C6烷基、羧甲基或C1-C4烷氧羰基甲基;R3为氢或下式基团， 式中B为O或S;X选自上述定义的苯基取代基;m为0、1或2;n为0或1;Q为-NH-、-N(C1-C6烷基)-、-S-或-O-;R5为式-〔CH(R6)〕q-(CH2)r-R7基团，其中R6为氢或C1-C6烷基，q为0或1，r为0、1或2，R7为氢、C1-C8烷基、C3-C8环烷基、五氟苯基、吡啶基、四氢化萘基、吲哚基、喹啉基、苯基、萘基或带有1、2或3个上述对苯基定义的取代基的苯基或萘基;或者基团-(Q)nR5为2-四氢异喹啉基;条件是，至少R或R1基团之一不是氢或C1-C6烷基，并且，只有当R和R1中的一个为被苯基取代的苯基时，其另一个才为氢;另一个条件是，至少R2和R3基团之一不是氢，并且当R3为式 基团时，R2不是式 基团。在式Ⅰ或Ⅱ化合物中，相对于吡唑烷酮环的平面来说，基团R和R1可以是顺式或反式构型。本专利技术所优选的反式构型被证明为热力学上有利的形式。本文所用的“卤素”是指氟、氯或溴。术语“C1-C6烷基”包括直链和支链烷基和环烷基，包括甲基、乙基、丙基、环丙基、异丙基、丁基、甲基环丙基、环丁基、异丁基、叔丁基、戊基、环戊基、新戊基、己基、环己基、2-甲基戊基等。在术语“C1-C6烷氧基”和“C1-C6烷硫基”取代基中，烷基部分是如上定义的C1-C6烷基。术语“C1-C6链烷酰基”包括甲酰基、乙酰基、丙酰基、丁酰基、戊酰基、己酰基等。术语“可药用的盐”包括通过一般酸-碱反应在式Ⅰ或Ⅱ化合物的碱性基团(如氨基)和酸性基团、特别是羧基上形成的那些盐，所以，本专利技术的可药用盐可通过常规的化学方法从含有碱性或酸性基团的式Ⅰ或Ⅱ化合物制得。通常，在合适的溶剂或溶剂混合物中通过游离碱或酸与化学计量或过量的所期成盐酸或碱反应制备所述盐。合适的成盐酸包括无机酸如盐酸、氢溴酸、硫酸、氨基磺酸、磷酸、硝酸等;有机酸如乙酸、丙酸、琥珀酸、乙醇酸、硬脂酸、乳酸、柠檬酸、苹果酸、酒石酸、抗坏血酸、pamoic acid、马来酸、羟基马来酸、苯乙酸、谷氨酸、苯甲酸、水杨酸、对氨基苯磺酸、2-乙酰氧基苯甲酸、富马酸、甲苯磺酸、甲磺酸、乙二磺酸、草酸、苯磺酸、苦味酸、肉桂酸等。制备具有酸性基团的式Ⅰ或Ⅱ化合物的盐所用的碱包括碱金属或碱土金属的氢氧化物如钠、钾、锂、钙或镁的氢氧化物;氨;或有机碱如苄胺、二苄基胺、二苄基乙二胺、三乙胺、三甲胺、哌啶、吡咯烷、2-羟基乙胺、二(2-羟基乙基)胺、苯基乙基苄基胺等。本专利技术化合物在脑和/或外周部位如胰脏、胆囊、胃和回肠中与CCK和胃泌素受体结合。这些化合物对CCK和胃泌素的拮抗能力，使得它们可用作治疗和预防可能涉及到CCK或胃泌素的疾病例如下述疾病的药物胃肠失调如过敏性肠综合征、溃疡、胰或胃分泌过量、急性胰腺炎、运动失调、起源于胃肠的肿瘤;涉及CCK与多巴胺相互作用的中枢神经系统失调如精神抑制失调、迟发性运动障碍、帕金森氏病、精神病或图雷特氏病;确信CCK是诱发因子的其它中枢神经系统失调如疼痛发作以及其它形式的焦虑。本专利技术化合物还可用来调节食欲调节系统。优选的结合CCK和胃泌素受体的本专利技术化合物为式Ⅰ的吡唑烷酮类化合物，特别是R和R1相对于吡唑烷酮环平面处于反式构型的那些化合物。R和R1优选为苯基或取代的苯基。一组优选的式Ⅰ化合物是其中R2为氢，R3为 的那些化合物。一系列这样的优选本专利技术化合物是这样一些化合物，其中B为S，n为1，Q为-NH-，R5为苯基或取代的苯基。另一组优选的与CCK和胃泌素受体的有意义结合呈现一致模式的化合物为这样一些式Ⅰ化合物，其中R2为氢，R3为由下式基团限定的基团-CONH-q-(CH2)r-R7.这些化合物中特别优选的是这样一些化合物，其中q和r为O，R7为苯基、取代的苯基、2-萘基或3-喹啉基，R和R1为相对于吡唑烷酮环的平面处于反式构型的苯基、萘基或取代的苯基。当R7为取代的苯基时，优选的取代基是卤素，更特别地为氯、溴或碘;三氟甲基;C1-C4烷基;C3-C4亚烷基;苄氧基;及甲硫基。本专利技术化合物可容易地从相应的式Ⅲ化合物制得。 中间体3-吡唑烷酮化合物可容易地通过肼与相应的式R1-CH＝C(R)-COOR′的α，β-不饱和酯的反应制得，其中R和R1如上定义，R′为成酯基团本文档来自技高网...

【技术保护点】
制备下述式Ⅰ或Ⅱ的化合物及其可药用盐的方法，＊＊＊或中Ｒ和Ｒ↑［１］独立地为氢、Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］烷基、苯基、苄基、萘基、吡啶基或带有１、２或３个取代基的取代的苯基，所述取代基选自Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］烷基、Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６ ］烷氧基、Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］烷硫基、卤素、三氟甲基、苯基、苯氧基、苯基（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［４］烷基）、苯基（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［４］烷氧基）、苯基乙酰基、Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］链烷酰基、氰基、氨甲酰基、硝基、Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］烷氧羰基、亚甲二氧基、Ｃ↓［３］－Ｃ↓［６］亚烷基、氨基、－ＮＨ（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［４］烷基或苄基）和Ｎ（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［４］烷基）↓［２］；Ｒ↑［２］为氢、Ｃ↓［１］—Ｃ↓［６］烷基、羧甲基、Ｃ↓［１］－Ｃ↓［４］烷氧羰基甲基或下式基团，＊ ＊＊式中ｔ为１或Ｏ；Ａ为－ＣＨ↓［２］－、－Ｏ－、－ＮＨ－或－Ｎ（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］烷基）－；ｒ为苯基或上述定义的取代苯基；Ｒ↑［４］为Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］、烷基、羧甲基或Ｃ↓［１］－Ｃ↓［４］烷氧羰基甲基；Ｒ↑［３］为氢或下 式基团，＊＊＊或＊＊＊式中Ｂ为Ｏ或Ｓ；Ｘ选自上述定义的苯基取代基；ｍ为Ｏ、１或２；ｎ为Ｏ或１；Ｑ为－ＮＨ－、－Ｎ（Ｃ↓［１］—Ｃ↓［６］烷基）－、－Ｓ－或－Ｏ－；Ｒ↑［５］为式－〔ＣＨ（Ｒ↑［６］）〕ｑ－（ＣＨ↓［２］）↓［ｒ］－Ｒ ↑［７］基团，其中Ｒ↑［６］为氢或Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］烷基，ｑ为Ｏ或１，ｒ为Ｏ、１或２，Ｒ↑［７］为氢、Ｃ↓［１］－Ｃ↓［８］烷基、Ｃ↓［３］－Ｃ↓［８］环烷基、五氟苯基、吡啶基、四氢化萘基、吲哚基、喹啉基、苯基、萘基或带有１、２或３个上述对苯基定义的取代基的苯基或萘基，或者基团－（Ｑ）↓［ｎ］Ｒ↑［５］为２－四氢异喹啉基；条件是，至少Ｒ或Ｒ↑［１］基团之一不是氢或Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］烷基，并且，只有当Ｒ和Ｒ↑［１］中的一个为被苯基取代的苯基时，其另一个才为氢；另一个 条件是，至少Ｒ↑［２］和Ｒ↑［３］基团之一不是氢，并且当Ｒ↑［３］为式＊＊＊基团时，Ｒ↑［２］不是式＊＊＊基团，所述方法包括，在中性或碱性条件下，用选择的酰化剂或烷化剂对下式的３－吡唑烷酮进行酰基化或烷基化，得到所需化合物＊＊＊。...

【技术特征摘要】
...

【专利技术属性】
技术研发人员：RF布朗，JF豪伯特，KL洛布，DA尼尔，JK里尔，
申请(专利权)人：伊莱利利公司，
类型：发明
国别省市：US[美国]