本发明专利技术提供了分子式（Ｉ）的化合物以及它的类似物和衍生物，它们可以通过刺激黑色素细胞的繁殖来治疗皮肤疾病，例如白斑，也可以用来治疗皮肤癌。这种化合物也可以用来美容改善自然肤色。（*该技术在2022年保护过期，可自由使用*）
【技术实现步骤摘要】
本专利技术涉及皮肤疾病的治疗，所述疾病包括那些需要刺激黑色素细胞繁殖和抑制黑色素瘤的疾病。本专利技术提供治疗白斑和皮肤癌的特殊用途。白斑是普通的皮肤色素失调症，它以斑快状脱色素损害的出现为特征。目前的治疗方法包括在紫外线A(PUVA)照射下使用光敏感剂(例如补骨脂素)，使用皮质类固醇或皮肤移植，它们的成功率都很低，并且一般都伴有不理想的副作用发生。白斑对于受害者良好的情绪有较大的损害，并由于缺乏合适的治疗而伴生的毁容效应。虽然白斑被认为不含有黑色素细胞(产生色素的细胞)，但是在白斑皮肤的毛囊中存在储囊(reservoir)。因此激活毛囊黑色素细胞是白斑皮肤再着色的关键步骤。某些植物治疗通常是草药或提取物的混合物，尤其是那些在传统中医和印度药草中使用的，已经用来治疗白斑很长时间并且在小规模的研究中给出了肯定结果的。草药如Psoralea corylifolia L.和Vernonia anthelmintica Willd.(＝Centratherum anthelminticum Kuntze)就以它在这种疾病治疗中的用途而闻名。在现代PUVA中运用的补骨脂素和KUVA中运用的基林最早也是从在传统治疗白斑的植物原料(分别是Psoralea corylifolia L和Ammi visnaga)中提取出来的。然而这些治疗依靠紫外线照射来发挥效力，它和皮肤癌的病因学有关。黑胡椒(Piper nigrum L.)和长胡椒(Piper nigrum L.)的果实在印度药草治疗和传统印度医药体系中都是重要的草药，在这个体系中治疗一般都包括草药的混合物。在Kirtikar和Basu(印度医药植物，第二版，卷3，(1935)第2128-2135页)中记载了黑胡椒在医药上的广泛用途，包括它在白斑病治疗中的用途。黑胡椒也已经作为Vernonia anthelmintica的一种可能的辅助手段，用来治疗白斑病(印度医药期刊，卷1，第三版，(1982)1267-1270)。这两种草药作为许多传统草药制剂的成分而广泛运用，包括胃肠和皮肤疾病。包含黑胡椒、生姜和菩提(pipali)的组合物已经用来治疗白斑(古代的生命科学，第IX卷，第4(1990)202-206)，然而，黑胡椒在这种口服的组合物中的特殊治疗作用还没有被人们接受。已经发现(WO 001/02544)，存在于胡椒碱果实中的胡椒碱能刺激黑色素细胞的繁殖。胡椒碱的作用是提高了使色素沉积的细胞的数量。胡椒碱是化合物(E，E)-1-哌啶，且不能和哌啶相混淆。包含胡椒碱的药物组合物已经用来治疗结核和麻风(EP 0 650 728)。也已经表明胡椒碱能够提高药物组合物(WO96/25939)其他成分的生物活性。所以就需要有能够刺激黑色素细胞繁殖的其它化合物和复合物。专利技术概述本专利技术提供了如分子式(I)的化合物，用于治疗皮肤疾病和黑色素瘤，所述皮肤疾病需要刺激黑色素细胞的繁殖 在式中m是2n是0或1p是0或1q是0或1两个R1基一起代表3’，4’-亚甲基二氧基R2代表氢R3和R4代表氢原子或一起代表碳碳双键；R5和R6代表氢原子或一起代表碳碳双键；R7和R8代表氢原子或一起代表碳碳双键；R9代表任何其E，Z几何同分异构形式的哌啶根合，吗啉根合，环己基氨基，甲氨基，乙氨基和异丙基氨基，或活性类似物或它们的衍生物，正如此后定义的，或任选地，当n是1时R2和R3一起代表碳碳双键，一个或多个R4和R5一起，R5和R6一起，R6和R7一起或R7和R8一起代表碳碳双键，其他的R4至R8代表氢，其限制性条件是所述化合物不是胡椒碱，3，4-二氢胡椒碱；1，2，3，4-四氢吡啶，Ilepeimide或piperettine。本专利技术还提出了在制备用于治疗需要刺激黑色素细胞繁殖的皮肤疾病和黑色素瘤的药物过程中使用的如分子式(I)的化合物的用途。也提供了包含分子式(I)的化合物的药物组合物以及医药上可接受的载体。活性成分可以单独使用，但更适合和载体或赋形剂以及任选的一种或多种其它活性成分混合使用。刺激黑色素细胞的繁殖大大地方便了褪色皮肤如创伤性的褪色皮肤的重着色。术语“创伤性褪色皮肤”意思就是在皮肤创伤过后的愈合过程中所形成的皮肤。例如褪色会在皮肤创伤导致的疤痕组织中形成，这样的创伤如烧伤或其他的皮肤损害，或由白斑引起。本专利技术能用来治疗患者任何的皮肤病症。在本专利技术中，如分子式(I)的化合物或活性衍生物或它们的类似物可以通过口服，局部，静脉内或皮下(肌肉内)途径给药，但更理想的是局部给药(在需要治疗的皮肤区域使用)。事实上，发现每天两次局部使用分子式(I)的化合物会刺激老鼠明显的着色。在治疗开始大约四星期后，第一次观察到研究的老鼠的皮肤着色。在随后的局部运用中进一步提高这种着色。所述活性成分可以制成固体粉末，糊剂、软膏或乳膏，片剂或胶囊或溶液。分子式(I)的化合物也可以用来治疗有皮肤疾病，并能够受益于着色的人，例如提高皮肤的自然颜色。这种治疗也可以用于预防性的，治疗性的或美容性的目的。如下文所述，分子式(I)的化合物和它们的类似物或衍生物抑制了黑色素瘤细胞的繁殖。因此，它们也可以用来治疗皮肤癌。如下文所述，本专利技术的另一个方面就是提供了治疗人类或动物患者的皮肤癌方法，包括给予所述患者治疗有效量的分子式(I)的化合物，或活性类似物或它们的衍生物。分子式(I)的化合物或活性类似物或它们的衍生物可以通过口服或局部途径给药。合适的剂量形式可以是上述那些的任何一种。特定的分子式(I)的化合物的活性类似物或衍生物是新的。所以本专利技术包括这样的化合物以及具有载体或赋形剂的药物组合物。优选实施方案的说明优选分子式(I)的化合物是，(a)n是0，q或p中的一个不为0，R3和R4一起形成了碳碳双键的第二个键(secondbond)，R5和R6一起或R7和R8一起形成了碳碳双键的第二个键；(b)n是0，q或p中的一个不为0，各R3和R4是氢，以及R5和R6或R7和R8也是氢，R9是环乙基氨基或哌啶根合。尤其优选的化合物是，(a)n是0，q或p中的一个不为0，R3和R4一起形成了碳碳双键的第二个键，R5和R6一起或R7和R8一起形成了碳碳双键的第二个键，R9选自吗啉根合，环己基氨基，甲氨基，乙氨基和异丙基氨基；(b)n是0，p是0，q是l，R3，R4，R7和R8都代表氢，R9是环乙基氨基；(c)n是0，p是1，q是1，R3，R4，R5，R6，R7和R8都代表氢，R9是哌啶根合；分子式(I)的化合物可以利用合适的酸与合适的连接链来制备，这种连接是羧酸官能团和苯环之间的连接，并有合适的立体化学结构。当需要时，这可以在通过还原来减少连接链中的双键之前或之后来进行。下面的例子阐述了由这些酸制备酰胺和酯方法。它们也适用于这里引用的参考例子，其内容在此参考引用。这种活性化合物可以以乳剂，软石蜡或洗液的形式制备，进行局部使用。水乳剂BP或黄色软石蜡BP可适当地含有活性成分0.03-3.0mg％重量/重量或等量的植物提取物。合适的洗剂通常由纯净水中的20％甘油和80％乙醇来制备，而且含有0.03-3.0mg％重量/重量的活性物质。这些局部制剂也含有提高渗透增强剂如油酸，丙二醇，乙醇，尿素，月桂基二乙醇胺或氮酮，二甲基亚砜，癸基甲基亚本文档来自技高网...
【技术保护点】
用于治疗皮肤疾病的如分子式（Ⅰ）的化合物，＊＊＊ （Ⅰ）其中，ｍ是２ｎ是０或１ｐ是０或１ｑ是０或１两个Ｒ↑［１］基一起代表３’，４’－亚甲基亚甲基二氧基，Ｒ↑［２］是氢；Ｒ↑［３］和Ｒ↑［４］代表氢原子或一起 代表碳碳双键；Ｒ↑［５］和Ｒ↑［６］代表氢原子或一起代表碳碳双键；Ｒ↑［７］和Ｒ↑［８］代表氢原子或一起代表碳碳双键；Ｒ↑［９］代表任何其Ｅ，Ｚ几何同分异构形式的哌啶根合，吗啉根合，环己基氨基，甲氨基，乙氨基，异丙基氨基，异丙氧 基，丙氧基和丁氧基，或活性类似物或它们的衍生物，或者任选地，当ｎ是１时Ｒ↑［２］和Ｒ↑［３］一起代表碳碳双键，一个或多个Ｒ↑［４］和Ｒ↑［５］一起，Ｒ↑［５］和Ｒ↑［６］一起，Ｒ↑［６］和Ｒ↑［７］一起或Ｒ↑［７］和Ｒ↑［８］一起代表碳碳双键，其他的Ｒ↑［４］－Ｒ↑［８］代表氢，其限制性条件是所述化合物不是胡椒碱，３，４－二氢胡椒碱；１，２，３，４－四氢吡啶，Ｉｌｅｐｅｉｍｉｄｅ或ｐｉｐｅｒｅｔｔｉｎｅ。
【技术特征摘要】
...
【专利技术属性】
技术研发人员：A拉曼，RC希德尔，R文卡塔萨密，
申请(专利权)人：BTG国际有限公司，
类型：发明
国别省市：GB[英国]
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