多级口服药物控释系统技术方案

本发明专利技术涉及一种作为新型的用于控制药物释放的口服药物传递系统的制剂，该制剂在服用后可通过逐步地控制药物释放而使药物以恒速释放，进而长时间地维持血药浓度在一定水平。（*该技术在2023年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】
本专利技术涉及一种作为新型的用于控制药物释放的口服药物传递系统的制剂，该制剂在服用后可通过逐步地控制药物释放而使药物以恒速释放，进而长时间地维持血药浓度在一定水平。
技术介绍
能够控制药物释放的给药方式可以提高治疗效果、减少副作用和给患者带来方便，因此成为药物治疗的一个重要组成部分。这种药物的控释是通过设计一种含有药物的系统实现的。药物的控释带来很多治疗上的好处，其中最重要的一点就是可以最大限度地减小血药浓度水平的波动，长时间维持血药浓度水平。相应地，使药物以恒定速率从制剂中释放是控释制剂一个最重要的方面。具体而言，在通过胃肠道时，与身体消除量相等的药物应该从制剂中释放出来并不断地被吸收。迄今为止已开发的控释制剂分为三类，即含药颗粒(颗粒)包衣、主要基于聚合物的骨架型和基于渗透压的一类。其中作为药物传递系统，因为骨架型片剂易于生产，人们对它非常感兴趣。与片剂相比，由于粒径以及由此产生的表面积增加，颗粒剂崩解相对较快，导致药物在体内释放时间短的缺点。大多数骨架型制剂通过扩散释药，已开发出许多应用于骨架型制剂的技术如在药物分散于内的颗粒外包上水不溶性衣层等。由于包衣与骨架的材料不溶于体液，药物的扩散受控于包衣或骨架的材料。药物从这种制剂中的释放是由渗入其中的水所带来的药物浓度梯度引起的。由于浓度梯度逐渐降低和扩散距离逐渐增加，这种类型的释放在后期呈现下降趋势。相应地，药物的释放速率也不能保持恒定水平而是随时间逐渐降低，最终导致不能维持恒定血药浓度水平。这种简单的骨架片仅仅延长了药物释放的时间，却显示出其本身固有的限制，即只能以一级动力学或正比于(时间)0.5的速率释药。人们尝试通过改变以前的骨架型剂型以达到恒速释放。代表性的例子是通过包衣来减少起始药物释放、用制剂的形态学方法达到零级释放速率及结合上述两种方法。另一种方法是通过采用可溶蚀、溶胀型聚合物作为主要骨架材料使得扩散距离随时间减小，从而维持恒定的释放速率。大多数试图由包衣完善骨架型片剂的方法除控制释放速度外还有特别的目的如肠溶衣片及药物在结肠中的延迟释放。作为用于制剂的形态学方法最好的例子，可以列举通过在含药层两侧引入亲水层或疏水层来控制释放面积的方法和暴露包衣片上固定面积的方法。骨架型剂型主要含有药物及生物相容性聚合物，特别是在控释制剂中，聚合物扮演了非常重要的角色。具有溶胀、溶蚀特征的聚合物骨架含有溶胀层、扩散层、溶蚀层，还具有药物释放速率可基于溶胀层和溶蚀层的移动速率而调节至一固定水平的优点。但是同样由于溶蚀性聚合物的应用，释放面积随时间消失从而导致伴随释放面积减少释放速率同时下降这一典型骨架型释放机制模式。为了纠正这种释药模式，引入了包衣及一种能够控制溶胀的因素。第6,156,343号美国专利用聚乙烯醇作为骨架片心材料，还通过加入盐和进行包衣来阻滞溶胀及初始释放。但是，除简单的溶蚀性聚合物骨架系统外，包含如硝基纤维素等水不溶性聚合物包衣的非溶蚀性制剂依然具有随时间延长释放减少的缺点，渗透型制剂具有系统复杂、成本高的缺点。为了克服随时间延长药物释放的减少，DE 1,767,765开发了一种多层片，其中每层上含不同浓度的药物；DE 2,651,176设计了一种药物浓度由外层向中心增加的片剂。但是同渗透型制剂一样，多层片也有一些缺点需要特殊的工具、生产过程复杂化。第4,252,786号美国专利设计了一种水渗透进入使片心水不溶性溶胀型聚合物溶胀而导致包衣破裂的制剂。这种脉冲式释药是首过效应可被饱和的药物提高生物利用度所希望的，并且发现药物从制剂中的释放对胃肠道的pH值更不敏感。该制剂可以自由地控制药物初始释放的延迟，但包衣破裂后的药物释放依然依靠药物浓度梯度。第4,610,870号美国专利(Jain等)公开了一种表现出零级释放速率的包衣片剂。该制剂的片心含有羟丙基甲基纤维素和/或甲基纤维素，一种或多种不溶胀和/或蜡质粘合剂，一种或多种惰性填充剂或赋形剂，及一种或多种润滑剂。Weiss等人的第4,252,786号美国专利通过在溶胀型骨架片心上包一种可以破裂的疏水性薄膜衣解决了溶胀、溶蚀型剂型初始释放迅速的问题。这种制剂中，药物通过下述过程释放扩散通过初始时没有破裂的包衣，片心随外界溶液不断渗入而膨胀，导致包衣的破裂。其后，溶胀的骨架片心控制了药物的释放。基于这种对初始释放的控制，总体的药物释放是连续的，并且可以实现零级释放。尽管上述两件专利解决了溶胀、溶蚀型骨架片中药物非线性释放的问题，但它还只是简单的包衣片，因此不能克服溶胀、溶蚀型骨架的特征及根本的局限性。并且，在高水溶解度药物的情况下，它们并不足以延长释放至24小时以上。第4,309,404和4,248,857(DeNeale等)号美国专利用羧基聚亚甲基为片心，并在其上引入封闭包衣及糖衣；第4,309,405(Guley等)号美国专利公开了与上述专利相似的剂型，其片心结合使用羟丙基甲基纤维素、羟丙基纤维素和疏水性聚合物。这两种剂型显示出12小时以上的零级释放趋势，但只是在1小时迅速的初始释放之后。第4,610,870号美国专利公开了一种可零级释放8-12小时以上的包衣片，此片剂的包衣阻止了初始的迅速释放，并且在片心层溶胀作用下逐渐消失，之后药物随片心的溶蚀而释放。第5,464,633美国专利以压制层代替包衣包于溶胀、溶蚀型片心骨架片之上来调节药物释放的速率，从而阻止了药物初始的迅速释放，同时带来了更长时间的缓释效果。在这种多层片中，为了消除包衣片包衣的不便采用了压制层，但对于压制的多层片剂，特殊的设备及释放面积的复杂计算仍是必须的。第6,083,532号美国专利通过结合使用pH依赖性物质及非pH依赖性聚合物作为片心骨架材料来补偿药物溶解度对pH的依赖性行为。该调节释放的尝试意欲使释放不受单个患者生理条件的影响，并可作为最大化药物作用的方法应用。这种制剂只能应用于具有特定pH依赖性的特定药物，并且当外界液体不断渗透进入骨架中时，其对胃肠道pH反应敏感，因此很难得到持续稳定的药物释放。第4,610,870号美国专利应用羟丙基甲基纤维素和甲基纤维素混合物作为凝胶形成物，还在片心上引入含亲水性和疏水性物质的包衣。基于上述尝试，设计了一种零级释放盐酸普鲁卡因8-12小时以上的制剂。第6,068,859号美国专利公开了一种阿奇霉素控释制剂，为达到控制时间依赖性的药物释放，将药物分散并嵌入含有4种含水胶态凝胶形成物质的片心骨架中，药物通过骨架的溶蚀释放，需要时还可以包衣。作为另一种方法，在同一胶囊或片剂中引入包衣颗粒及不包衣颗粒的混合物，以使药物通过不包衣颗粒形成的通道释放。这种制剂试图通过组合具有诸如多微粒系统的不同特性的每一部分来达到释药的全面性持续，但是必须控制每一部分及其混合比例，因此需要大量时间和努力。WO 99/47128涉及一种两阶段缓释传递系统的片剂或胶囊，其中含有亲水性药物及疏水性聚合物的颗粒分散于亲水性聚合物之中。此系统应用于如盐酸二甲双胍的具有高水溶解度的药物，可通过制剂的膨胀延长释放时间及通过胃肠道上部的时间。尽管通过充分应用亲水性及亲脂性物质的不连续相控制药物扩散从而达到了缓释效果，但其仍基于浓度梯度。因此，其显示出起始药物迅速释放的倾泻效应及释放速率随时间降低的缺点。因此本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种控释口服制剂，其特征为颗粒从骨架、药物从颗粒逐步释放，其中该制剂包括：（１）粒径在０．１～１ｍｍ的包含药物和载体物质的颗粒，该载体物质当药物的水溶解度大于等于１ｍｇ／ｍｌ时是疏水性物质，而在药物的水溶解度小于１ｍｇ／ｍｌ时是亲水 性物质；（２）颗粒嵌入其中的骨架，含有溶蚀、溶胀型聚合物及溶胀调节剂；及（３）释放调节层，其包括疏水性释放调节聚合物、亲水性释放调节聚合物、ｐＨ依赖性释放调节聚合物或它们的混合物。

【技术特征摘要】
KR 2002-2-1 10-2002-00058581.一种控释口服制剂，其特征为颗粒从骨架、药物从颗粒逐步释放，其中该制剂包括(1)粒径在0.1～1mm的包含药物和载体物质的颗粒，该载体物质当药物的水溶解度大于等于1mg/ml时是疏水性物质，而在药物的水溶解度小于1mg/ml时是亲水性物质；(2)颗粒嵌入其中的骨架，含有溶蚀、溶胀型聚合物及溶胀调节剂；及(3)释放调节层，其包括疏水性释放调节聚合物、亲水性释放调节聚合物、pH依赖性释放调节聚合物或它们的混合物。2.如权利要求1所述的控释口服制剂，其中50～100％的药物存在于颗粒中，其余的药物存在于骨架或释放调节层中，或者以直接分散的形式存在于骨架和释放调节层中。3.如权利要求1所述的控释口服制剂，其中药物的水溶解度在1mg/ml～100mg/ml范围内，且含药颗粒通过湿法制粒制备。4.如权利要求1所述的控释口服制剂，其中药物的水溶解度至少为100mg/ml，且含药颗粒通过将药物分散于熔融的颗粒成分中制备成颗粒状。5.如权利要求1所述的控释口服制剂，其中药物的水溶解度小于1mg/ml，且含药颗粒通过固体分散法制备。6.如权利要求1所述的控释口服制剂，其中疏水性物质为至少一种选自以下组中的成分脂肪酸、脂肪酸酯、脂肪酸醇、甘油单、双、三脂肪酸酯、蜡类、氢化蓖麻油和氢化植物油。7.如权利要求6所述的控释口服制剂，其中脂肪酸醇为至少一种选自以下组中的成分十六醇十八醇混合物、硬脂醇、月桂醇和肉豆蔻醇；脂肪酸酯为至少一种选自以下组中的成分甘油单硬脂酸酯、甘油单油酸酯、乙酰单甘油酯、三硬脂酸甘油酯、三棕榈精、十六烷基酯蜡、棕榈酰硬脂酸甘油酯和甘油二十二烷酸酯；蜡类为至少一种选自以下组的成分蜂蜡、巴西棕榈蜡、糖蜡和蓖麻蜡。8.如权利要求1所述的控释口服制剂，其中亲水性物质为至少一种选自以下组的物质聚亚烷基二醇和羧乙烯基亲水性聚合物，且药物固体分散于该亲水性聚合物中。9.如权利要求1所述的控释口服制剂，其中溶胀、溶蚀型聚合物为至少一种选自以下组的聚合物羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、聚环氧乙烷、海藻酸钠、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙烯醇和羧甲基纤维素钠。10.如权利要求1所述的控释口服制剂，其中所述溶胀调剂物质是至少一种选自以下组的物质交联羧甲基纤维素和交联聚乙烯吡咯烷酮。11.如权利要求1所述的控释口服制剂，其中用于形成释放调节层的所述疏水性释放调节聚合物为至少一种选自以下组的聚合物乙基纤维素、虫胶和异丁烯酸铵共聚物；所述亲水性释放调节聚合物为至少一种选自以下组的聚合物羟烷基纤维素和羟丙基烷基纤维素；及所述pH依赖型释放调节聚合物为至少一种选自以下组的聚合物羟烷基纤维素邻苯二甲酸酯、羟烷基甲基纤维素邻苯二甲酸酯、醋酞纤维素、醋酞纤维素钠、纤维素酯...

【专利技术属性】
技术研发人员：朴晋佑，裴竣浩，金正铸，
申请(专利权)人：株式会社太平洋，
类型：发明
国别省市：KR[韩国]