治疗耳鸣的α2δ配体制造技术

本发明专利技术涉及通过施用α２δ配体治疗耳鸣的方法，其中α２δ配体例如通式（Ⅰ）的化合物及其药学上可接受盐，其中Ｒ↓［１］为氢或直链或支链的低级烷基，ｎ为４－６的整数。（*该技术在2023年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】
本专利技术涉及通过施用具有α2δ(alpha2delta)配体活性的化合物预防或治疗耳鸣(tinnitus)的方法。这些化合物对钙通道的α2δ亚单位具有亲和性。这类化合物在文献中还被提作是γ-氨基丁酸(GABA)类似物。
技术介绍
耳鸣是一种影响到10-13％人口的医学疾病。因此，近36,000,000的美国人和40,000,000的欧洲人正忍受着这种疾病的煎熬。耳鸣可以被定义为大脑或耳朵在没有明显外部刺激时所感受到的听觉。它实质上是主观的，同时也是在处理包括知觉和心理因素在内的听觉信号的过程中所出现的一种故障现象。沿着听觉通道无论哪里都可能引起耳鸣。出现持久烦人的耳鸣通常被认为是有心理因素在作祟。耳鸣可能伴随着任何形式的感觉神经听力损伤，特别是听力困难，对噪音迟钝以及曝露在噪音之中。中耳手术、鼓膜成形术、慢性支持性中耳炎(chronic supporative otitis media)以及耳硬化症都可能引起传导性听力损伤以及耳鸣。有几种α2δ配体是已知的。环状α2δ配体—加巴喷丁(gabapentin)如今可以商购得到(Neurontin，Warner-Lambert Company)，并且其广泛临床应用于癫痫症和神经性疼痛的治疗。这类环状α2δ配体描述在美国专利4,024,175及其分案美国专利4,087,544中。其它系列的α2δ配体描述在美国专利5,563,175以及美国专利6,316,638中。在这里将这些专利的全部内容引作参考。专利技术概述本专利技术提供预防或治疗哺乳动物所患有的耳鸣疾病的方法，包括施用治疗有效量的α2δ配体或其药学上可接受盐。本专利技术方法优选的实施方案使用为通式I的环状氨基酸化合物的α2δ配体， 其中R1为氢或低级烷基且n为4-6的整数，及其药学上可接受盐。特别优选的实施方案使用其中R1为氢且n为5的通式I化合物，该化合物即1-(氨基甲基)-环己烷乙酸，也就是通常已知的加巴喷丁(gabapentin)，另外还有噻加宾(tiagabine)。其它的优选α2δ配体或其药学上可接受盐为通式I的化合物，其中该环状环被比如烷基取代，例如甲基或乙基。典型的这类化合物包括(1-氨基甲基-3-甲基环己基)乙酸、(1-氨基甲基-3-甲基环戊基)乙酸、以及(1-氨基甲基-3，4-二甲基环戊基)乙酸。在另一优选实施方案中，本专利技术方法使用通式II的α2δ配体 或其药学上可接受盐，其中R1为含有1-6个碳原子的直链或支链未取代烷基、未取代的苯基、或者含有3-6个碳原子的未取代环烷基；R2为氢或甲基；以及R3为氢、甲基、或羧基。在本专利技术方法中可以使用通式II化合物的非对映异构体和对映异构体。本专利技术方法特别优选的实施方案使用为(R)、(S)、或(R，S)异构体的通式II化合物，其中R2和R3皆为氢，R1为-(CH2)0-2-异-C4H9。本专利技术方法更优选的实施方案使用名为3-氨基甲基-5-甲基-己酸的通式II化合物，或者特别是(S)-3-(氨基甲基)-5-甲基-己酸，也就是现在通常已知的富加巴林(pregabalin)。富加巴林也被称作“CI-1008”和“S-(+)-3-IBG”。本专利技术方法另一优选的实施方案使用名为3-(1-氨基乙基)-5-甲基庚酸或者3-(1-氨基乙基)-5-甲基己酸的通式II化合物。本专利技术方法另一优选的实施方案使用为通式III、IIIC、IIIF、IIIG、或IIIH化合物的α2δ配体 或 或 或 或 或其药学上可接受盐，其中n为0-2的整数；m为0-3的整数；R为磺酰胺(sulfonamide)，酰胺，膦酸，杂环，磺酸，或者异羟肟酸；R1-R14每个独立选自氢或含有1-6个碳原子的直链或支链烷基，未取代或取代的苄基或苯基，其中取代基选自卤素、烷基、烷氧基、羟基、羧基、烷氧羰基(carboalkoxy)、三氟甲基、以及硝基；A’为选自下述的桥环 和 其中 为联接点；Z1-Z4每个独立选自氢或甲基；o为1-4的整数；以及p为0-2的整数。在上述通式1中，当m为2且n为1时，R不为磺酸(Suman-Chaulan N.，et al.，European Journal of Pharmacology，1993；244293-301)。本专利技术方法另一优选的实施方案使用选自下述的通式III、IIIC、IIIF、IIIG或IIIH化合物(1-氨基甲基-环己基甲基)-膦酸；(1R-反式)(1-氨基甲基-3-甲基-环己基甲基)-膦酸；(反式)(1-氨基甲基-3，4-二甲基-环戊基甲基)-膦酸；(1R-反式)(1-氨基甲基-3-甲基-环戊基甲基)-膦酸；(1S-顺式)(1-氨基甲基-3-甲基-环戊基甲基)-膦酸；(1R-反式)(1-氨基甲基-3-甲基-环戊基甲基)-膦酸；(1R-顺式)(1-氨基甲基-3-甲基-环戊基甲基)-膦酸；(1α，3α，4α)(1-氨基甲基-3，4-二甲基-环戊基甲基)-膦酸；(1α，3α，4α)(1-氨基甲基-3，4-二甲基-环戊基甲基)-膦酸；(R)(1-氨基甲基-3，3-二甲基-环戊基甲基)-膦酸；(S)(1-氨基甲基-3，3-二甲基-环戊基甲基)-膦酸；(1-氨基甲基-3，3-二甲基-环丁基甲基)-膦酸；2-(1-氨基甲基-环己基)-N-羟基-乙酰胺；(1S-反式)2-(1-氨基甲基-3-甲基-环己基)-N-羟基-乙酰胺(acetamide)；(反式)2-(1-氨基甲基-3，4-二甲基-环戊基)-N-羟基-乙酰胺；(1S-顺式)2-(1-氨基甲基-3-甲基-环戊基)-N-羟基-乙酰胺；(1R-反式)2-(1-氨基甲基-3-甲基-环戊基)-N-羟基-乙酰胺；(1R-顺式)2-(1-氨基甲基-3-甲基-环戊基)-N-羟基-乙酰胺；(1S-反式)2-(1-氨基甲基-3-甲基-环戊基)-N-羟基-乙酰胺；(1α，3α，4α)2-(1-氨基甲基-3，4-二甲基-环戊基)-N-羟基-乙酰胺；(1α，3α，4α)2-(1-氨基甲基-3，4-二甲基-环戊基)-N-羟基-乙酰胺；(S)2-(1-氨基甲基-3，3-二甲基-环戊基)-N-羟基-乙酰胺；(R)2-(1-氨基甲基-3，3-二甲基-环戊基)-N-羟基-乙酰胺；2-(1-氨基甲基-3，3-二甲基-环丁基)-N-羟基-乙酰胺；N-[2-(1-氨基甲基-环己基)-乙基]-甲磺酰胺；(1S-顺式)N-[2-(1-氨基甲基-3-甲基-环己基)-乙基]-甲磺酰胺(methanesulfonamide)；(反式)N-[2-(1-氨基甲基-3，4-二甲基-环戊基)-乙基]-甲磺酰胺；(1S-顺式)N-[2-(1-氨基甲基-3-甲基-环戊基)-乙基]-甲磺酰胺；(1R-反式)N-[2-(1-氨基甲基-3-甲基-环戊基)-乙基]-甲磺酰胺；(1R-顺式)N-[2-(1-氨基甲基-3-甲基-环戊基)-乙基]-甲磺酰胺；(1S-顺式)N-[2-(1-氨基甲基-3-甲基-环戊基)-乙基]-甲磺酰胺；(1α，3α，4α)N-[2-(1-氨基甲基-3，4-二甲基-环戊基)-乙基]-甲磺酰胺；(1α，3α，4α)N-[2-(1-氨基甲基-3，4-二甲基-环戊基)-乙基]-甲磺酰胺；(S)N-[2-(1-氨基甲基-3，3-二甲基-环戊基)-乙基]本文档来自技高网...

【技术保护点】
治疗哺乳动物所患有的耳鸣的方法，包括施用治疗有效量的不同于加巴喷丁或噻加宾的α２δ配体，或其药学上可接受盐。

【技术特征摘要】
US 2002-1-31 60/353,6321.治疗哺乳动物所患有的耳鸣的方法，包括施用治疗有效量的不同于加巴喷丁或噻加宾的α2δ配体，或其药学上可接受盐。2.根据权利要求1的方法，其中该α2δ配体为通式I化合物 及其药学上可接受盐，其中R1为氢或者直链或支链低级烷基，n为4-6的整数。3.根据权利要求1的方法，其中该α2δ配体为通式II化合物 及其药学上可接受盐，其中R1为含有1-6个碳原子的直链或支链未取代烷基、未取代的苯基或者含有3-6个碳原子的未取代环烷基；R2为氢或甲基；以及R3为氢、甲基或羧基。4.根据权利要求3的方法，其中该α2δ配体为富加巴林。5.根据权利要求1的方法，其中该α2δ配体为下述通式化合物 或 或 或 或 或其药学上可接受盐，其中n为0-2的整数；m为0-3的整数；R为磺酰胺，酰胺，膦酸，杂环，磺酸，或者异羟肟酸；R1-R14每个独立地选自氢或含有1-6个碳原子的直链或支链烷基，未取代或取代的苄基或苯基，其中取代基选自卤素、烷基、烷氧基、羟基、羧基、烷氧羰基、三氟甲基以及硝基；A’为选自下述的桥环 和 其中 为联接点；Z1-Z4每个独立选自氢和甲基；o为1-4的整数；以及p为0-2的整数，条件在于，在通式1中当m为2且n为1时，R不为-SO3H。6.根据权利要求5的方法，其中该α2δ配体为通式III化合物 及其药学上可接受盐，其中m为0-2的整数；p为0-3的整数；以及R为磺酰胺，酰胺，膦酸，杂环，磺酸，或者异羟肟酸。7.根据权利要求5的方法，其中该α2δ配体选自3-(1-氨基甲基-环己基甲基)-4H-[1，2，4]噁二唑-5-酮、3-(1-氨基甲基-环己基甲基)-4H-[1，2，4]噁二唑-5-酮盐酸盐、3-(1-氨基甲基-环庚基甲基)-4H-[1，2，4]噁二唑-5-酮盐酸盐、C-[1-(1H-四唑-5-基甲基)-环庚基]-甲基胺、(1-氨基甲基-环己基甲基)-膦酸、(2-氨基甲基-4-甲基-戊基)-膦酸、N-[2-(1-氨基甲基-环己基)-乙基]-甲磺酰胺、C-[1-(1H-四唑-5-基甲基)环己基]-甲基胺、4-甲基-2-(1H-四唑-5-基甲基)-戊基胺以及C-[1-(1H-四唑-5-基甲基)-环庚基]-甲基胺，及其药学上可接受盐。8.根据权利要求1的方法，其中该α2δ配体为通式IV化合物 或其药学上可接受盐，其中R1为氢、含有1-6个碳原子的直链或支链烷基或者苯基；R2为含有1-8个碳原子的直链或支链烷基，含有2-8个碳原子的直链或支链烯基，含有3-7个碳原子的环烷基，含有1-6个碳原子的烷氧基，-烷基环烷基，-烷基烷氧基，-烷基OH，-烷基苯基，-烷基苯氧基，-苯基或者取代的苯基；并且当R2为甲基时，R1为含有1-6个碳原子的直链或支链烷基或者苯基。9.根据权利要求1的方法，其中该α2δ配体为通式(1A)或(1B)化合物 或 或其药学上可接受盐，其中n为0-2的整数；R为磺酰胺，酰胺，膦酸，杂环，磺酸，或者异羟肟酸；A为氢或甲基；以及B为 含有1-11个碳原子的直链或支链烷基，或者-(CH2)1-4-Y-(CH2)0-4-苯基，其中Y为-O-、-S-、-NR’3，其中R’3为含有1-6个碳原子的烷基、含有3-8个碳原子的环烷基；苄基或者苯基，其中苄基或者苯基能够是未取代的或被1-3个取代基取代，每个取代基独立地选自烷基、烷氧基、卤素、羟基、羧基、烷氧羰基、三氟甲基以及硝基。10.根据权利要求9的方法，其中该通式(1A)或(1B)化合物选自下述化合物及其药学上可接受盐4-甲基-2-(1H-四唑-5-基甲基)-戊基胺；3-(2-氨基甲基-4-甲基-戊基)-4H-[1，2，4]噁二唑-5-硫酮；(2-氨基甲基-4-甲基-戊基)-膦酸；3-(3-氨基-2-环戊基-丙基)-4H-[1，2，4]噁二唑-5-酮；3-(3-氨基-2-环戊基-丙基)-4H-[1，2，4]噻二唑-5-酮；2-环戊基-3-(2-氧代-2，3-二氢-2λ4-[1，2，3，5]噁噻二唑-4-基)-丙基胺；3-(3-氨基-2-环丁基-丙基)-4H-[1，2，4]噁二唑-...

【专利技术属性】
技术研发人员：戴维J多利，戴维J伍斯特罗，
申请(专利权)人：沃纳兰伯特公司，
类型：发明
国别省市：US[美国]