【技术实现步骤摘要】
三环凝血酶受体拮抗剂的制作方法本申请根据35USC第119(e)部分要求于2002年4月16日递交的美国申请60/373,072的优先权，其全文、权利要求书和附图合并于此作参考。
技术介绍
本专利技术涉及经取代的三环凝血酶受体拮抗剂、含这些化合物的医药组合物及其在治疗血栓形成、动脉粥状硬化、再狭窄症、高血压、心绞痛、心律不整、心脏衰竭、大脑局部缺血、中风、发炎疾病、神经变性疾病及癌症相关疾病方面的用途。本专利技术还涉及本专利技术新颖化合物与其他心血管疾病药物的组合。已知凝血酶在不同类型的细胞中具有多种不同的活性，且凝血酶受体存在于如人类的血小板、血管平滑肌细胞、内皮细胞及纤维母细胞等细胞类型中。因此，也称为蛋白酶活化受体(PAR)拮抗剂的凝血酶受体拮抗剂将可用于治疗血栓形成、发炎疾病、动脉粥状硬化及纤维增生性疾病以及凝血酶及其受体在其中起重要病理作用的其他疾病。根据在凝血酶受体上胺基酸的取代作用的结构-活性研究，已鉴别出凝血酶受体拮抗剂肽。布纳特威兹(Bernatowicz)等人，在医学化学，39册，4879-4887页(1996)中揭示四肽及五肽是有效的凝血酶受体拮抗...
【技术保护点】
一种以结构式Ⅰ代表的化合物 ＊＊＊ Ⅰ 或其一医药上可接受的盐类或溶剂合物，其中： 单虚线代表一可选择单键； ＊代表一可选择双键； ｎ是０－２； Ｑ是： ＊＊＊ Ｒ↑［１］独立选自Ｈ、（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］）烷基、氟（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］）烷基－、二氟（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］）烷基－、三氟（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］）烷基－、（Ｃ↓［３］－Ｃ↓［６］）环烷基、（Ｃ↓［２］－Ｃ↓［６］）烯基、羟基－（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］）烷基－及胺基（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］）烷基； Ｒ↑［２］独立选自Ｈ、（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］）烷基...
【技术特征摘要】
US 2002-4-16 60/373,0721.一种以结构式I代表的化合物 或其一医药上可接受的盐类或溶剂合物，其中单虚线代表一可选择单键； 代表一可选择双键；n是0-2；Q是 或 R1独立选自H、(C1-C6)烷基、氟(C1-C6)烷基-、二氟(C1-C6)烷基-、三氟(C1-C6)烷基-、(C3-C6)环烷基、(C2-C6)烯基、羟基-(C1-C6)烷基-及胺基(C1-C6)烷基；R2独立选自H、(C1-C6)烷基、氟(C1-C6)烷基-、二氟(C1-C6)烷基-、三氟(C1-C6)烷基-、(C3-C6)环烷基-、(C2-C6)烯基、羟基-(C1-C6)烷基-及胺基(C1-C6)烷基；R3是H、羟基、(C1-C6)烷氧基、-SOR16、-SO2R17、-C(O)OR17、-C(O)NR18R19、-(C1-C6)烷基-C(O)NR18R19、(C1-C6)烷基、卤素、氟(C1-C6)烷基-、二氟(C1-C6)烷基-、三氟(C1-C6)烷基-、(C3-C6)环烷基、(C3-C6)环烷基-(C1-C6)烷基-、(C2-C6)烯基、芳基(C1-C6)烷基-、芳基(C2-C6)烯基-、杂芳基(C1-C6)烷基-、杂芳基(C1-C6)烷基-、杂芳基(C2-C6)烯基-、羟基(C1-C6)-烷基-、-NR22R23、NR22R23-(C1-C6)烷基、芳基、硫代(C1-C6)烷基-、(C1-C6)烷基-硫代(C1-C6)烷基-、(C1-C6)烷氧基(C1-C6)烷基-、NR18R19-C(O)-(C1-C6)烷基-或(C3-C6)环烷基-(C1-C6)烷基-；Het是一具有5至10个原子的单环或双环杂芳基，其包含1至9个碳原子及1至4个独立选自N、O及S的杂原子，其中环中氮可形成氮-氧化物或带有(C1-C4)烷基的四价基团，其中Het通过环碳原子连接到B上，且其中Het基团经W取代；W是1至4个独立选自H、(C1-C6)烷基、氟(C1-C6)烷基-、二氟(C1-C6)烷基-、三氟(C1-C6)烷基-、(C3-C6)环烷基、羟基(C1-C6)烷基-、二羟基(C1-C6)烷基-、NR25R26(C1-C6)烷基-、硫代(C1-C6)烷基-、-OH、(C1-C6)烷氧基、卤素、-NR4R3、-C(O)OR17、-C(O)R16、(C1-C6)烷基硫基-、R21-芳基、R21-芳基(C1-C6)烷基-、芳基(其中相邻碳形成包含亚甲基二氧基的环)及R21-杂芳基；R4及R5独立选自H、(C1-C6)烷基、苯基、苄基及(C3-C6)环烷基，或R4与R5可共同形成-(CH2)4-、-(CH2)5-或-(CH2)2NR7-(CH2)2-，并与其所连接的氮形成一环；R6是H、(C1-C6)烷基或苯基；R7是H、(C1-C6)烷基、-C(O)-R16、-C(O)OR17或-SO2R17；R8、R10及R11独立选自R1及-OR1，其限制条件为存在可选择双键，而R10不存在；R9是H、OH或(C1-C6)烷氧基；B是-(CH2)n3-、顺式或反式-(CH2)n4CR12＝CR12a(CH2)n5-或-(CH2)n4C≡C(CH2)n5-，其中n3是0-5，n4及n5是0-2，而R12及R12a独立选自H、(C1-C6)烷基及卤素；当虚线代表一单键时，则X是-O-或-NR6-；或当该键不存在时，则X是-OH或-NHR20；当虚线代表一单键时，则Y是＝O、＝S、(H，H)、(H，OH)或(H，(C1-C6)烷氧基)；或当该键不存在时，则Y是＝O、(H，H)、(H，OH)、(H，SH)或(H，(C1-C6)烷氧基)；每一R13独立选自H、(C1-C6)烷基、(C3-C8)环烷基、-(CH2)n6NHC(O)OR16b、-(CH2)n6NHC(O)R16b、-(CH2)n6NHC(O)NR4R5、-(CH2)n6NHSO2R16、-(CH2)n6NHSO2N4R5及-(CH2)n6C(O)NR28R29、卤烷基及卤素，其中，n6是0-4；每一R14独立选自H、(C1-C6)烷基、-OH、(C1-C6)烷氧基、R27-芳基(C1-C6)烷基、杂芳基、杂芳基烷基、杂环基、杂环基烷基、-(CH2)n6NHC(O)OR16b、-(CH2)n6NHC(O)R16b、-(CH2)n6NHC(O)NR4R5、-(CH2)n6NHSO2R16、-(CH2)n6NHSO2NR4R5及-(CH2)n6C(O)NR28R29、卤素及卤烷基，其中n6是0-4；或R13与R14共同形成一具有3-6个原子的螺环或杂螺环；其中，至少R13或R14中之一独立选自-(CH2)n6NHC(O)OR16b、-(CH2)n6NHC(O)R16b、-(CH2)n6NHC(O)NR4R5、-(CH2)n6NHSO2R16、-(CH2)n6NHSO2NR4R5及-(CH2)n6C(O)NR28R29，其中n6是0-4；当虚线代表一单键时，则R15不存在，当键结不存在时，R15是H、(C1-C6)烷基、-NR18R19、或-OR17；R16独立选自(C1-C6)烷基、苯基及苄基；R16b是H、烷氧基、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基(C1-C6)烷基-、R22-O-C(O)-(C1-C6)烷基-、(C3-C6)环烷基、R21-芳基、R21-芳基(C1-C6)烷基、卤烷基、烯基、卤素取代的烯基、炔基、卤素取代的炔基、R21-杂芳基、R21-(C1-C6)烷基杂芳基、R21-(C1-C6)烷基杂环基烷基、R28R29N-(C1-C6)烷基、R28R29N-(CO)-(C1-C6)烷基、R28R29N-(CO)O-(C1-C6)烷基、...
【专利技术属性】
技术研发人员：S查卡拉曼尼尔，MC克拉斯比，WJ格林李，Y王，Y夏，EP维尔特里，M切利亚，W吴，
申请(专利权)人：先灵公司，
类型：发明
国别省市：US[美国]
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