【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
技术介绍
本专利技术涉及喜巴辛衍生物，其可作凝血酶受体拮抗剂用于治疗与血栓形成、动脉粥样硬化、再狭窄、高血压、心绞痛、心律失常、心力衰竭、脑缺血、中风、神经变性疾病及癌症相关的疾病。凝血酶受体拮抗剂也称为蛋白酶激活受体-1(PAR-1)拮抗剂。本专利技术化合物也可作大麻素(CB2)受体抑制剂用于治疗类风湿性关节炎、系统性红斑狼疮、多发性硬化、糖尿病、骨质疏松症、肾缺血、脑中风、脑缺血、肾炎、肺和胃肠道的炎性病症及诸如可逆性气道阻塞、慢性哮喘和支气管炎的呼吸道病症。本专利技术还涉及包含所述化合物的药物组合物。 已知凝血酶在不同细胞类型中具有各种活性。已知凝血酶受体存在于诸如人血小板、血管平滑肌细胞、内皮细胞和成纤维细胞之类的细胞类型中。因此预期凝血酶受体拮抗剂将有用于治疗血栓形成、炎症、动脉粥样硬化和纤维增生病症，以及凝血酶及其受体起病理作用的其它病症。 基于涉及凝血酶受体上的氨基酸取代的结构-活性研究已鉴定了凝血酶受体拮抗剂肽。在Bernatowicz等人，J.Med.Chem.，39(1996)，第4879-4887页中公开了作为有效的凝血酶受体拮抗剂的四肽和五肽，例如N-反-肉桂酰基-对氟苯丙氨酸-对胍基苯丙氨酸-亮氨酸-精氨酸-NH2和N-反-肉桂酰基-对氟丙氨酸-对胍基苯丙氨酸-亮氨酸-精氨酸-精氨酸-NH2。1994年2月7日出版的WO94/03479中也公开了肽凝血酶受体拮抗剂。 大麻素受体属于G蛋白偶联受体超家族。将它们分类为以神经元为主的CB1受体和以外周神经为主的CB2受体。这些受体通过调节腺苷酸环化酶及Ca+2与K+电流来发挥其生物学作用...
【技术保护点】
结构式Ⅰ表示的化合物或所述化合物的药学上可接受的盐、溶剂合物或酯： ＊＊＊ 式Ⅰ 其中：＊＊＊根据化合价要求所允许而表示双键或单键；限制条件为当与Ｒ↑［１０］或Ｒ↑［１１］连接的碳为双键的一部分时，Ｒ↑［１０］或Ｒ↑［１１］不 存在；Ｂ为－（ＣＨ↓［２］）↓［ｎ３］－、－（ＣＨ↓［２］）－Ｏ－、－（ＣＨ↓［２］）Ｓ－、－（ＣＨ↓［２］）－ＮＲ↑［６］－、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ↑［６］－、－ＮＲ↑［６］Ｃ（Ｏ）－、＊＊＊、－（ＣＨ↓［２］）↓［ｎ４］ＣＲ↑［１２］＝ＣＲ↑［１２ａ］（ＣＨ↓［２］）↓［ｎ５］－或－（ＣＨ↓［２］）↓［ｎ４］Ｃ≡Ｃ（ＣＨ↓［２］）↓［ｎ５］－，其中ｎ↓［３］为０－５，ｎ↓［４］和ｎ↓［５］独立地为０－２，Ｒ↑［１２］和Ｒ↑［１２ａ］独立地选自氢、烷基和卤素； Ｅ、Ｆ、Ｇ、Ｚ 和Ｊ独立地选自以下基团：－－Ｎ（Ｒ↑［１］）－、ＮＲ↑［２］、－＊－Ｎ＝＊、－（ＣＲ↑［１］Ｒ↑［２］）－、－Ｏ－、＊＊＊、－Ｓ－、－Ｓ（Ｏ）－、－Ｓ（Ｏ）↓［２］－和＊＊＊，限制条件为Ｅ、Ｆ、Ｇ、Ｚ和Ｊ的选择不产生相邻的氧原子或硫原子，且所述氧原子、氮原子或...
【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】US 2006-6-29 60/817,3021.结构式I表示的化合物或所述化合物的药学上可接受的盐、溶剂合物或酯其中根据化合价要求所允许而表示双键或单键；限制条件为当与R10或R11连接的碳为双键的一部分时，R10或R11不存在；B为-(CH2)n3-、-(CH2)-O-、-(CH2)S-、-(CH2)-NR6-、-C(O)NR6-、-NR6C(O)-、-(CH2)n4CR12＝CR12a(CH2)n5-或-(CH2)n4C≡C(CH2)n5-，其中n3为0-5，n4和n5独立地为0-2，R12和R12a独立地选自氢、烷基和卤素；E、F、G、Z和J独立地选自以下基团--N(R1)-、NR2、-(CR1R2)-、-O-、-S-、-S(O)-、-S(O)2-和限制条件为E、F、G、Z和J的选择不产生相邻的氧原子或硫原子，且所述氧原子、氮原子或硫原子之间存在至少一个碳原子；X为-CH-或各n为0、1或2，限制条件为n变量不能全部为0；Het为具有5至14个原子的单环、双环或三环杂芳基，所述原子包含1至13个碳原子和1至4个独立地选自N、O及S的杂原子，限制条件为该杂芳基中不存在相邻的氧原子或硫原子，其中环氮可与烷基形成N-氧化物或季铵基团，其中Het基团通过碳原子环成员与B连接，且其中该Het基团被1至4个部分W取代，其中各W独立地选自以下各基团氢；烷基；氟代烷基；二氟代烷基；三氟代烷基；卤代烷基；二卤代烷基；三卤代烷基；环烷基；被烷基、烯基或炔基取代的环烷基；杂环烷基；被烷基、烯基或炔基取代的杂环烷基；R21-芳基烷基；R21-芳基-烯基；杂芳基；杂芳基烷基；杂芳基烯基；羟烷基；二羟基烷基；氨基烷基；烷基氨基烷基；二-(烷基)-氨基烷基；硫代烷基；烷氧基；烯氧基；卤素；-NR4R5；-SH；-CN；-OH；-C(O)OR17；-COR16；-OS(O2)CF3；-CH2OCH2CF3；烷硫基；-C(O)NR4R5；-OCHR6-苯基；苯氧基烷基；-NHCOR16；-NHSO2R16；联苯基；-OC(R6)2COOR7；-OC(R6)2C(O)NR4R5；被烷基、氨基或-NHC(O)OR17取代的烷氧基；芳基；被1至3个独立地选自以下基团的取代基取代的芳基烷基、卤素、烷氧基、亚甲二氧基、羧酸、羧酰胺、胺、脲、酰胺、磺酰胺、-CN、-CF3、-OCF3、-OH、烷基氨基-、二-(烷基)氨基-、-NR25R26烷基-、羟烷基-、-C(O)OR17、-COR17、-NHCOR16、-NHS(O)2R16、-NHS(O)2CH2CF3、-C(O)NR25R26、-NR25-C(O)-NR25R26、-S(O)R13、-S(O)2R13和-SR13；或任选被以下基团取代的烷基-NR1R2、-NR1COR2、-NR1CONR1R2、-NR1C(O)OR2、-NR1S(O)2R2、-NR1S(O)2NR1R2、-C(O)OH、-C(O)OR1、-CONR1R2杂芳基、羟烷基、烷基、-S(O)2-烷基、-C(O)NR4R5或杂芳基；其中Het环上的相邻碳可任选地与亚甲二氧基形成环；R1和R2独立地选自氢、卤素、烷基、氟代烷基、二氟代烷基、三氟代烷基、环烷基、烯基、烷氧基、芳基烷基、芳基烯基、杂芳基烷基、杂芳基烯基、羟基、羟烷基、烷氧基烷基、胺、氨基烷基、芳基、硫羟基、CN和硫代烷基；或当与氮连接时，R1与R2一起形成具有1至3个杂原子的4至10个原子的单环或双环杂环，所述杂原子选自-O-、-N-、-S-、-S(O)-、-S(O)2-和限制条件为S与O环原子彼此不相邻，其中所述杂环未经取代或被一或多个独立地选自烷基、卤素、羟基、烷氧基、芳氧基和芳基烷氧基的基团取代；R3为R1、氟烷氧基、二氟烷氧基、三氟烷氧基、环烷基氧基、烯氧基、烷氧基、芳基烷氧基、芳基烯氧基、杂芳基烷氧基、杂芳基烯氧基、羟基烷氧基、烷氧基烷氧基、氨基烷氧基、芳氧基或硫代烷氧基；R6为氢、烷基或苯基；R7为氢或烷基；各R13独立地选自以下基团氢、烷基、环烷基、卤代烷基、卤素、-(CH2)n6NHC(O)OR16b、-(CH2)n6NHC(O)R16b、-(CH2)n6NHC(O)NR4R5、-(CH2)n6NHSO2R16、-(CH2)n6NHSO2NR4R5和-(CH2)n6C(O)NR28R29，其中n6为0-4；各R14独立地选自以下基团氢、烷基、-OH、烷氧基、芳基烷基、杂芳基、杂芳基烷基、杂环基、杂环基烷基、卤素、卤代烷基、-(CH2)n6NHC(O)OR16b、-(CH2)n6NHC(O)R16b、-(CH2)n6NHC(O)NR4R5、-(CH2)n6NHSO2R16、-(CH2)n6NHSO2NR4R5和-(CH2)n6C(O)NR28R29，其中n6为0-4；其中R4和R5独立地选自氢、烷基、苯基、苄基和环烷基；或R4和R5同与它们连接的氮一起形成环，其中所述由R4及R5形成的环任选地被＝O、OH、OR1或-C(O)OH取代；或R13与R14一起形成具有3至6个环原子的螺环或杂螺环，其中所述杂螺环含有2至5个碳环原子及1或2个选自O、S和N的杂环原子；R16独立地选自氢、烷基、苯基和苄基；R16a独立地选自由氢、烷基、苯基和苄基；R16b为氢、烷氧基、烷基、烷氧基烷基-、R22-O-C(O)-烷基-、环烷基、R21-芳基、R21-芳基烷基、卤代烷基、烯基、卤素取代的烯基、炔基、卤素取代的炔基、R21-杂芳基、(R21-杂芳基)-烷基-、(R21-杂环烷基)-烷基-、R28R29N-烷基-、R28R29N-C(O)-烷基-、R28R29N-C(O)O-烷基-、R28OC(O)N(R29)-烷基-、R28S(O)2N(R29)-烷基-、R28R29N-C(O)-N(R29)-烷基-、R28R29N-S(O)2N(R29)-烷基-、R28-C(O)N(R29)-烷基-、R28R29N-S(O)2-烷基-、HOS(O)2-烷基-、(OH)2P(O)2-烷基-、R28-S-烷基-、R28-S(O)2-烷基-或羟烷基；R17独立地选自氢、烷基、苯基和苄基；R18和R19为氢、烷基、芳基、R21-芳基、杂芳基、环烷基、杂环基、烷氧基烷基、卤代烷氧基烷基、芳氧基烷基、芳基烷氧基烷基、杂芳氧基烷基、杂芳基烷氧基烷基、环烷基氧基烷基、(杂环基)烷基氧基烷基、烷氧基烷基氧基烷基、-S(O)2-烷基、-C(NH)NR1R2或被一或两个部分取代的烷基，所述部分选自环烷基、卤素、羟基、-NR1R2、-NR1C(O)R2、-NR1C(O)NR1R2、-NR1C(O)OR2、-NR1S(O)2R2、-NR1S(O)2NR1R2、-C(O)OH、-C(O)OR1和-C(O)NR1R2；或R18和R19连同与它们连接的氮形成4至10个原子的单环或双环杂环，其具有1至3个选自-O-、-N-、-S-、-S(O)-、-S(O)2-和-C(O)-的杂环原子，限制条件为S和O原子彼此不相邻，所述环未经取代或被一或多个选自以下的基团取代烷基、卤素、羟基、烷氧基、芳氧基、芳基烷氧基、-NR1R2、-NR1COR2、-NR1C(O)NR1R2、-NR1C(O)OR2、-NR1S(O)2R2、-NR1S(O2)NR1R2、-C(O)OR1、-CONR1R2以及被-NR1R2、-NR1COR2、-NR1CONR1R2、-NR1C(O)OR2、-NR1S(O)2R2、-NR1S(O)2NR1R2、-C(O)OR1或-CONR1R2取代的烷基；R21为1至3个部分，且各R21独立地选自氢、-CN、-CF3、-OCF3、卤素、-NO2、烷基、-OH、烷氧基、烷基氨基-、二-(烷基)氨基、NR25R26烷基-、羟烷基-、-C(O)OR17、-COR17、-NHCOR16、-NHS(O)2R16、-C(NH)-NH2、-NHS(O)2CH2CF3、-C(O)NR25R26、-NR25-C(O)-NR25R26、-S(O)R16、-S(O)2R16、-SR16、-SO2NR4R5和-CONR4R5；或两个相邻的R21部分可形成亚甲二氧基；R22为氢、烷基、苯基、苄基、-COR16、-CONR18R19、-COR23、-S(O)R31、-S(O)2R31、-S(O2)NR24R25或-C(O)OR27；R23为其中R35和R36独立地选自氢、烷基和R37取代的烷基，其中R37选自HO-、HS-、CH2S-、-NH2、苯基、对羟基苯基和吲哚基；或R23为烷基；卤代烷基；烯基；卤代烯基；炔基；环烷基；环烷基烷基；被1至3个选自以下基团的取代基取代的环烷基烷氧基烷基、烷基、卤素、羟基、烷氧基、芳氧基、芳基烷氧基、-NR1R2、-NR1C(O)R2、-NR1C(O)NR1R2、-NR1C(O)OR2、-NR1S(O)2R2、-NR1S(O)2NR1R2、-C(O)OR1和-CONR1R2；芳基；芳烷基；杂芳基；杂环烷基；被-NR1R2、-NR1COR2、-NR1CONR1R2、-NR1C(O)OR2、-NR1S(O2)R2、-NR1S(O2)NR1R2、-C(O)OR1、-CONR1R2和-SO3H取代的烷基；R24、R25和R26独立地选自氢、烷基、卤代烷基、烯基、炔基、芳基、芳烷基、环烷基、卤代环烷基、烷氧基烷基、羟基和烷氧基；R27为1至3个部分，且各R27选自由氢、烷基和环烷基；其中R27任选地被-OH、-C(O)OH、卤素和烷氧基取代；R28和R29独立地选自氢、烷基、烷氧基、芳基烷基、杂芳基、杂芳基烷基、羟烷基、烷氧基烷基、杂环基、杂环基烷基和卤代烷基；或R28与R29一起形成具有3-6个环原子的螺环或杂螺环；R32和R33独立地选自氢、R34-烷基、R34-烯基、R34-炔基、R40-杂环烷基、R38-芳基、R38-芳烷基、R42-环烷基、R42-环烯基、-OH、-OC(O)R43、-C(O)OR43、-C(O)R43、-C(O)NR43R44、-NR43R44、-NR43C(O)R44、-NR43C(O)R44、-NR43C(O)NR44R45、-NHS(O)2R4...
【专利技术属性】
技术研发人员：MV契里亚，S加卡拉曼尼尔，夏岩，
申请(专利权)人：先灵公司，
类型：发明
国别省市：US[美国]
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